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1、91.POEMS 综合征概述POEMS 综合征是一种罕见的单克隆浆细胞疾病。名称中的五个英文字母分别代表了疾病的 5 种主要表现，P：多发性神经病；O：脏器肿大；E：内分泌异常；M：单克隆免疫球蛋白；S：皮肤改变。病因和流行病学POEMS 综合征的病因及发病机制尚不清楚，但是成骨细胞、巨噬细胞、巨核细胞、骨髓单克隆及多克隆浆细胞分泌的高水平血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可能是造成 POEMS 综合征中多种症状的关键细胞因子。POEMS 综合征的患病率约为 0.3/100 000，男性发病率稍高于女性，高发年龄段为 5070
2、 岁。日本、中国、印度及美国等地区均有较大宗的临床病例报道。临床表现POEMS 综合征常见的临床表现包括：1. 多发神经病往往表现为对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病， 逐步由远端向近端进展。2. 器官肿大包括肝大、脾大或淋巴结肿大；淋巴结活检常提示为 Castleman病。3. 内分泌异常常见的包括性功能减退（如男性阳痿、乳房发育）、甲状腺功能减退、糖代谢异常（如糖尿病）、肾上腺功能不全。4. 皮肤改变可表现为皮肤颜色加深、皮肤肾小球样血管瘤、白甲、多血质、多毛症和手足发绀等。5. 循环外水负荷增加包括肢体水肿、腹水、胸腔积液、心包积液、视乳头水肿等。6. 硬化性骨病是 POEMS 综
3、合征的重要临床表现。可表现为骨痛，亦可无临床症状。骨骼 CT 检查可以显著提高硬化性骨病的检出率，影像学上可以表现为单纯骨骼硬化、或硬化和溶骨混合病灶、或者单纯溶骨性改变。7. 红细胞增多和（或）血小板增多8. 肺动脉高压3348的患者可出现肺动脉高压，表现为活动耐量减低、低氧血症等，肺动脉高压的发生与水肿、胸腔积液、腹水密切相关。9. 脑梗死510的 POEMS 综合征患者可出现脑梗死，可能与疾病的高凝状态相关。辅助检查1. 血液学评估 通过血清蛋白电泳、血/尿免疫固定电泳、血清游离轻链判断有无单克隆免疫球蛋白以及相应的类型。骨髓穿刺/活检评估有无克隆性浆细胞浸润。2. VEGF 检测VEG
4、F 增高是POEMS 综合征的重要诊断和疗效评价标记物。依据实验室情况，可以选择血清或者血浆进行 VEGF 测定。北京协和医院的结果显示，当血清 VEGF 水平1200pg/ml 时，其诊断 POEMS 综合征的特异性和敏感性分别为 90.2和 83.7。另外，有研究显示，血清 VEGF 的缓解水平与患者的无进展生存相关。3. 组织器官评估神经系统：需完善肌电图和神经传导速度，必要时行神经活检；脏器肿大及血管外水负荷增加：主要通过胸腹盆 CT 评估肝脾肿大、淋巴结肿大、胸腔积液、腹水；内分泌腺：包括睾酮、雌二醇、促黄体生成素、卵泡刺激素、糖化血红蛋白、促甲状腺激素、甲状旁腺素、催乳素、血皮质醇
5、、促肾上腺皮质激素等；骨骼：通过全身低剂量 CT 骨窗或 PET/CT 评估；视乳头水肿：眼底检查；心肺功能：包括肺功能检查以及通过心脏超声评估右心功能及肺动脉压力。诊断POEMS 的诊断标准详见表 91-1。诊断 POEMS 综合征需要满足 2 条强制性标准、1 条主要标准以及 2 条次要标准。鉴别诊断POEMS 综合征需与其他周围神经病，尤其是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）相鉴别。临床表现、血清 VEGF 水平、神经传导速度、肌电图和神经活检有助于两者区分。与 CIDP 不同
6、，POEMS 综合征中段神经传导速度减慢较远端更为突出，传导阻滞相对少见，轴突损失更为显著。此外，POEMS 综合征还需与其他浆细胞疾病相鉴别。例如，多发性骨髓瘤多见溶骨性病变而非硬化性骨病，且多伴有贫血、高钙血症、肾功能不全等。原发性轻链型淀粉样变除周围神经病外，多有限制性心肌病和蛋白尿等表现，组织活检提示刚果红染色阳性。治疗目前 POEMS 综合征的治疗包括抗浆细胞及对症支持治疗。通过对血液学、VEGF 水平以及受累器官的功能缓解程度进行综合的疗效评估。抗浆细胞治疗手段主要包括：自体造血干细胞移植、美法仑、来那度胺或硼替佐米的化疗。1. 外周血自体造血干细胞移植对于65 岁，无器官功能衰竭
7、及大量浆膜腔积液的患者，首选外周血自体造血干细胞移植。因 POEMS 综合征患者的肿瘤负荷低，移植前可不进行诱导化疗，但是短程诱导治疗例如免疫调节剂（来那度胺、硼替佐米等）联合地塞米松的方案可有助于减少移植并发症（如植入综合征等）。2. 化疗对于年龄65 岁、一般情况较差或者不愿意接受自体移植的患者， 可采用基于美法仑、免疫调节剂或硼替佐米的化疗。（1） 美法仑：北京协和医院 31 例 POEMS 患者在接受了 12 程的美法仑+地塞米松方案化疗后，获得了 80.6的血液学缓解（其中完全缓解率为 38.7）、 100的 VEGF 缓解及神经系统症状缓解。美法仑为基础的方案可以很好地改善循环外水
8、负荷增加、器官肿大以及肺动脉高压。仅有 19.3的患者存在 3 级不良反应。（2） 免疫调节剂：来那度胺为基础的化疗方案亦可快速降低 VEGF 水平及缓解神经系统症状，但治疗过程中需注重血栓预防。北京协和医院 41 例初治POEMS 综合征患者，在接受来那度胺及地塞米松方案化疗后，血液学完全缓解率为 46，神经系统缓解率 95，VEGF 缓解率 83。患者的循环外水负荷增加、器官肿大、肺动脉高压均得到改善。中位随访 34 个月，3 年总体生存率及无进展生存率分别为 90和 75。以沙利度胺为基础的化疗方案因潜在的神经系统毒性暂不推荐作为一线化疗方案。（3） 硼替佐米：对 POEMS 综合征患者
9、同样有效。来自上海长征医院的 20 例初治 POEMS 综合征患者，在接受了硼替佐米为基础的化疗后，76.5的患者获得血液学缓解，其中 41.5的患者获得完全缓解，VEGF 缓解率为 88.2，95的患者实现神经系统缓解。所有患者均未出现 34 级不良事件。但使用硼替佐米治疗时要警惕硼替佐米本身的神经毒性。3. 支持治疗物理治疗及运动有利于 POEMS 综合征多发神经病的改善。鼓励患者每日进行适度运动，包括骑自行车、步行等；穿踝部矫形鞋防止足下垂； 使用加巴喷丁、曲马多等缓解疼痛。同时，应为焦虑或抑郁的患者提供积极的心理咨询。对于循环外水负荷增加的患者，可给予利尿治疗，呋塞米联合螺内酯是较为理
10、想的方案。对于有甲状腺功能或肾上腺功能低下患者，给予激素替代治疗。4. 预后随着新药和移植的应用，POEMS 综合征的预后得到了极大的改善。北京协和医院 362 例患者的资料显示，POEMS 综合征患者的中位生存期约为 14 年。年龄50 岁、肺动脉高压、胸腔积液及 eGFR30ml/（min1.73m2）为疾病的危险因素。无危险因素者的 5 年生存率约为 98，2 个危险因素或有肾功能严重受损患者的 5 年生存率约为 67。表 91-1POEMS 综合征的诊断标准强制性主要标准（2 条均满足）多发性周围神经病单克隆浆细胞增殖性疾病主要标准（满足至少 1 条）高水平血清或血浆血管内皮生长因子（
11、VEGF）Castleman 病硬化性骨病次要标准（满足至少 1 条）内分泌病变（单纯的甲状腺功能减低或 2 型糖尿病不足以作为诊断标准）皮肤改变（包括皮肤变黑、毳毛增多、皮肤粗糙、血管瘤、白甲等） 器官肿大（肝大、脾大或淋巴结肿大）视乳头水肿肢体水肿或浆膜腔积液红细胞增多症或血小板增多症诊疗流程（图 91-1）初治 POEMS 综合征65 岁65 岁排除标准： 肌酐132.6mol/L 肺动脉收缩压70mmHg 毛细血管渗漏综合征 活动性感染是否 美法仑+地塞米松 来那度胺+地塞米松 硼替佐米+地塞米松 来那度胺+地塞米松 硼替佐米+地塞米松外周血自体造血干细胞移植随访图 91-1POEMS
12、 综合征诊疗流程参考文献1 Dispenzieri A, Kourelis T, Buadi F. POEMS syndrome: diagnosis and investigative work-up. Hematol Oncol Clin North Am, 2018, 32(1): 119-139.2 Wang C, Huang XF, Cai QQ, et al. Remarkable expression of vascular endothelial growth factor in bone marrow plasma cells of patients with POEMS s
13、yndrome. Leuk Res, 2016, 50: 78-84.3 Dispenzieri A. POEMS syndrome: update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol, 2015, 90(10): 951-962.4 Wang C, Huang XF, Cai QQ, et al. Prognostic study for overall survival in patients with newly diagnosed POEMS syndrome. Leukemia, 2017, 31(1): 100-106.5 Li J, Zhou DB. New advances in the diagnosis and treatment of POEMS syndrome. Br J Haematol, 2013, 161(3): 303-315.
