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1、正确认识与合理使用糖皮质激素正确认识与合理使用糖皮质激素 The accurate comprehension and The accurate comprehension and application of glucocorticoids GCs application of glucocorticoids GCs 重庆医科大学药学院药理教研室重庆医科大学药学院药理教研室 孙文娟孙文娟 1 1 概述概述 糖皮质激素 GCs 是强大的免疫抑制剂 抗炎药 也是 双刃剑 改变病理过程的同时 也会 导致新的病变 对GCs的病理 生理作用认识不够或不恰当 的使用 其不良后果将会超过原发病本身 2 2
2、 一 一 GCsGCs的药理作用 作用机制和对代谢及系的药理作用 作用机制和对代谢及系 统的影响统的影响 一 药理作用和作用机制 产生部位 肾上腺皮质束状带 释放调节 图 HPA轴 下丘脑 CRH 垂体 ACTH 肾上腺 GCs 3 3 作用 生理剂量 三大代谢 尤其糖代谢 超生理剂量 药理作用 强大的免疫抑制和抗炎 抗炎 免疫抑制 抗毒和抗休克 近年来有研究显示GCs亦具有增强炎症和免 疫效应 与GCs的不良反应有关 4 4 作用机制 GCs与GCs受体结合 作用于 转录过程 转录后抑制 是GCs的主要药理作用 转录后激活 是GCs的促炎作用相关 GCs的促炎作用 促炎和刺激免疫功能 表 现
3、 5 5 促进炎症因子表达 减少抑制因子的表达 促进白介素 IL 1 Toll信号转导通路中IL 1 受体相关 激酶 IRAK 表达 促进趋化因子受体 CCR 如CCR1 CCR2基因表达 促进补体中的促炎成分 C1q C3 C5 及其受体基因表达 C1酯酶抑制物C1 INH C4结合蛋白C4bp 6 6 影响免疫应答 诱导天然免疫应答 影响免疫应答 诱导天然免疫应答 增加Toll样受体 TLR 4和 TLR 2表达 抑制抗原提呈细胞 PAC 减少 TLR 3的表达 使宿主对病原体反应增强 抑制获得性然免疫应答 抑制抗原提呈细胞 PAC 诱导生成Th3 7 7 二 对代谢和系统的影响 二 对代
4、谢和系统的影响 1 糖代谢 升高血塘 降低糖耐量 导致激素性 糖尿病 2 蛋白质代谢 减少合成 增加分解 导致负氮 平衡 增加尿钙排泄 低蛋白血症 皮肤变薄 肌 肉萎缩 儿童生长发育障 碍 骨质疏松 3 脂肪代谢 促进分解 某些部位合成增加 脂肪异常分布 4 水盐代谢 8 8 利尿 增加肾血流量和肾小球滤过率 潴钠 排钾 与醛固酮结构相似 高血钠低血钾 5 心血管系统 功能增强 心肌收缩功能 传导系统功 能 血管对儿茶酚胺的敏感 性 改善循环 功能减弱 长期大量应用 心肌退行性变 和损害 心肌收缩力降低 心 功能不全 9 9 6 消化系统 增加胃蛋白酶分泌 胃 十二指肠溃疡 7 血液系统 红细
5、胞 延长寿命 中性粒细胞 外周血白细胞增加 嗜酸粒细胞 抑制释放 加速破坏 淋巴组织和淋巴细胞 抑制淋巴组织增生 溶解淋巴细胞 巨核细胞 活跃 血小板 数量增加 1010 8 内分泌系统 抑制HPA轴 久用 肾上腺皮质萎缩 应激 易发生肾上腺危象 1111 9 中枢神经系统 解热 阻止内生致热原对体温调节中枢的作用 降低颅内压 使颅内血管通透性降低 减轻脑水肿 中枢兴奋 提高中枢神经系统的兴奋性 欣快 多食 肥胖 失眠 精神症状 脑内有GCs特异性受体 1212 10 皮肤 长期应用 创口愈合延迟 痤 疮 毛囊炎 皮肤变薄 毛细 血管扩张 1313 二 二 GCsGCs的效应 剂量划分及剂量换
6、算的效应 剂量划分及剂量换算 一 一 GCsGCs的效应 见表的效应 见表1 1 1414 效应基因组效应 非基因组效应 总效应 机理GCs与胞质GC 受体结合 影 响基因转录发 挥效应 生物膜介导基因组效应 非基因组效应 与剂量的关系 任何治疗剂量 都可产生 GCs浓度较高 时产生 7 5mg d 为 基因组效应 显效时间30分钟后出现数秒 数分 钟内出现 剂量依赖性 以泼尼松 为例 30mg d 明显 30 100mg d 减弱 100mg d 趋 于0 30 250mg d 明显 250mg d 减弱 7 5 100mg d 明显 250mg d 效 应不增加 1515 二 剂量的划分
7、根据 基因组效应 划 分 以泼尼松为例 见表2 1616 剂量 mg d 小剂量中剂量大剂量 超大剂量冲击疗法 7 5mg d 7 5mg d 30mg d 30mg d 100mg d 100mg d 250mg d 占据GCs 受体数 50 50 100 饱和度随剂 量增加而增 加 至100 mg d时达最 大值 受体达 饱和 非 基因效 应 增强 不良反 应 几无 随剂量 时间延长 加重 不良反 应重 会影响药物 代谢动力学 和受体的合 成表达 不 良反应重 几无 临床应 用 维持治 疗或替 代治疗 大部分自身 免疫性疾病 起始剂量 常常 30mg d 不宜长 期使用 不宜长 期使 强调
8、剂量 非常大 而不是间 歇给药 1717 超大剂量 非基因效应 增强 100mg d和 100mg d疗效有别 对 冲击疗法 的争议 250mg d泼尼松命名为 冲击疗法 是否 合适 因为用药数天就减量或停药 此剂量的 非基因效应 如何体现 1818 三 剂量换算 见表 三 剂量换算 见表3 3 药物 氢化可 的松 可的 松 泼尼 松 泼尼 松龙 甲泼 尼龙 地塞 米松 倍他 米松 等效剂量 mg 20255540 750 5 1919 三 长期应用停药后的不良反应及应用中存在的误区 三 长期应用停药后的不良反应及应用中存在的误区 一 不良反应 1 反跳现象 2 虚弱征群 3 应激危象 4 其
9、他常见的反应 2020 医源性皮质醇增多症 激素性糖尿病 骨质疏松和股骨头无菌性坏死 肌无力 泼尼松10 20mg d 和肌萎缩 电解质紊乱 低蛋白血症 诱发和加重感染 泼尼松 0 3mg kg d 尤其是真菌和 结核菌 诱发或加重消化道溃疡 泼尼松 0 3mg d 诱发精神症状 泼尼松 30mg d 生长抑制 泼尼松 0 5mg kg d较轻 眼部并发症 青光眼 白内障 真菌性角膜炎 致畸 2121 注意认真鉴别的情况 应用大剂量GCs数周或出现发热 头痛 咳 嗽症状 是原发病引起还是感染 接受大剂量GCs特别是 地塞米松 治疗数天 后出现精神症状 是原发病脑累积还是GCs 所致 可逆性脑后
10、部白质脑病 RPLS GCs 所致 易与红斑狼疮脑病混淆 2222 二 二 GCsGCs应用中的误区应用中的误区 1 无指征地使用超大剂量和 冲击疗法 依据 临床研究结果 40年代 建议用GCS严重全身感染治疗 1951 Hahn等报道氢化可的松对严重全身感染有 理想的治疗作用 1976年 Schumer等报道大剂量强的松龙和地塞米 松可显著降低感染性休克的病死率 90年代初研究发现 小剂量GCS可明显改善血管活 性药物依赖性感染性休克患者的血流动力学指标 提高逆转率 2323 1995年 Lefering和Cronin经过荟萃分析不支持 大剂量GCS严重全身感染治疗 1998年 Bollae
11、rt等发表了重新评价GCS在严重全 身感染治疗中的研究报告 应用小剂量GCS 氢 化可的松100mg 次 1d3次 连用5d 可显著 改善血管活性药物依赖性感染性休克患者的血流 动力学指标 提高逆转率 68 21 2002年 Annane等报道小剂量 氢化可的松50mg 6h一次 联合氢化可的松50 g 每日一次 长疗程 7d 补充CGS可以降低对血管活性药物的 依赖性和死亡率 比对照组降低50 2424 2004年 美国国立卫生研究院 NIH 英 国医学杂志 BMJ 和Cochrane协作网等 著名学术机构荟萃分析 结论 GCS的剂 量与存或率呈线性关系 少量 长程GCS 替代治疗能降低死亡
12、率 2525 新进展 治疗全身性感染由超大剂量和 冲击疗法 转变为 生理剂量替代疗法 2626 理论依据 感染性休克的病理生理变化中 功能性或 相对性肾上腺皮质功能不全 functional or relative adrenal insufficiency RAI 和GCs抵抗综合征 glucocorticosteroids resistance syndrom GRS 扮演着重要角色 2727 肾上腺皮质激素的分泌量与病情的关系 正常 276 552 mol d 10 20mg d 血浆中皮质醇有游离 10 和结合 90 二种 形式 应激时 疼痛 发热 低血容量 外科手术 分 泌增加 为正
13、常的3 5倍 游离型为主 持续24 48小时 如病因持续存在 其升高程度与疾病的严重程度 有明显的相关性 皮质醇浓度愈高 病情愈重 病死率亦愈高 2828 肾上腺皮质功能测定方法 a 测定基础皮质醇浓度 b ACTH刺激实验 基础ACTH测定 反映 HPA轴的功能 持续滴注ACTH2d 测定 血浆皮质醇和17 羟皮 质醇 ACTH正常 10pmol L 早晨8时最高 午后 4时逐渐降至最低 2929 表表4 4 ACTHACTH与肾上腺皮质功能之关系 与肾上腺皮质功能之关系 肾上腺皮质功能ACTH分泌量pmol L 正常 10 原发性肾上腺皮质功能减退 55 88 440 继发性肾上腺皮质功能
14、减退 很低 HPA轴 下丘脑 CRH 垂体 ACTH 肾上腺 GCs 3030 全身感染时外周GCs抵抗现象 全身感染 急性呼吸窘迫症 ARDS 时 ACTH和皮质醇的血浆浓度显著增加 甚至 可达正常的10倍 但患者的全身炎症反应 并没有显著改善 皮质醇的血浆浓度甚至 与预后的关系呈现负相关 说明GCs的保 护作用未必有效 提示机体可能存在GCs 抵抗现象 GRS 3131 GCs抵抗的概念 以外周血淋巴细胞GR亲和 力下降为特点 以高皮质 醇血症为主要表现的综合 征 GCs抵抗的原因 在高皮质醇信号转导途径 上任何环节障碍都可导致 GCs抵抗现象 GRS 3232 a 体前水平 皮质醇在炎症
15、部位的转运 障碍和代谢障碍 b 受体水平 GR数量减少 GR功能障碍 GR亚型改变 GR基因变异 是传统疾病发生GCs抵抗的主要原因 GR 具备与皮质醇结合的能力 GR 抑制或拮抗GR 的活性 3333 GCs抵抗的分类 原发性 是传统疾病为主 继发性 危重症为主见表 表6 GCs抵抗的分类 诊断及治疗 3434 原发性GCS抵抗现象继发性GCS抵抗现象 发病率 临床表现无症状或轻度疲劳无 Cushing综合征表现 常常被原发病掩盖 尤 其是危重患者 皮质醇增加增加 盐皮质激素增加增加 雄激素增加 尿皮质醇增加 HPA轴调节功能和昼夜节律存在由于应激而紊乱 ACTH正常或升高 但与高皮质 醇血
16、症不匹配 应激刺激低血糖刺激试验反应显著 高于正常人 基因检查多有异常 治疗地塞米松治疗 盐皮质激 素和雄激素拮抗剂 原发病治疗 增加激素 用量及给药时间 3535 功能性或相对性肾上腺皮质功能不全 functional or relative adrenal insufficency RAI 概念 全身性感染和感染性休克时体内高 浓度的皮质醇仍然不足以代偿全身 性炎症反应 3636 机制 a GRS b RAI 尽管炎症时机体皮质醇浓度 增加 可能已经达到机体的 最大代偿水平 但增加程 度仍落后于疾病的发展程 度 并且这种高水平的代偿 不能有效而持续地保持 最终导致 代偿不足 或 代 偿耗竭 这种继发于严重疾 病的肾上腺皮质醇合成或分泌的非 正常状态为RAI 3737 肾上腺皮质功能不全的流行病学资料 表肾上腺皮质功能不全的流行病学资料 表7 7 人群肾上腺皮质功能不全发病率 普通人群原发性肾上腺皮质 功能不全 PAI 0 01 应激 70000例常规外科手 术 RAI 0 01 0 7 0 01 0 7 危重症患者RAI0 1 28 0 儿童感染休克RAI23 0 52 0 55岁
