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1、Date n1 本章药物的基本结构是芳环 氨 基 烃胺基 概 述 胺 芳胺 芳伯氨基 Date n2 本 章 主 要 涉 及 三 类 药 物 2 酰胺类 代表药物有对乙酰氨 基酚 扑热息痛 贝诺酯 盐酸 利多卡因等 1 对氨基苯甲酸酯类 代表药物 有盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸 丁卡因等 3 苯乙胺类 代表药物有肾上腺 素 盐酸去氧肾上腺素 盐酸多巴 胺等 Date n3 单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 4 一 对氨基苯甲酸酯类药物 1 基本结构 均具有对氨基苯甲 酸酯的母核 第一节 芳胺类药物的分析 苯佐卡因 Date n5 盐酸丁卡因 盐酸普鲁卡因胺 Date n6
2、 1 芳伯氨基特性 具有芳伯氨基 显重氮 化 偶合反应 可与芳醛发生缩合反应 易氧 化变色等 盐酸丁卡因无此特性 2 水解特性 具有酯键 或酰胺键 易 水解 尤其受碱或光 热的影响能促使水解 2 主要化学性质Date n7 3 弱碱性 除苯佐卡因外 因其脂烃胺 侧链有叔胺氮原子 故游离碱多为碱性 能 与生物碱沉淀剂发生反应 4 其它特性 游离碱多为碱性油状液体 或低熔点固体 难溶于水 可溶于有机溶剂 其盐可溶于水 难溶于有机溶剂 Date n8 二 酰胺类药物 1 基本结构 为苯胺的酰基衍生 物 均具有芳酰氨基 Date n9 非那西丁 对乙酰氨基苯乙醚 对乙酰氨基酚 扑热息痛 Date n1
3、0 醋氨苯砜 贝诺酯 扑炎痛 Date n11 盐酸利多卡因 Date n12 盐酸布比卡因 Date n13 1 水解后显芳伯氨基特性 本类药物均具 有芳酰氨基结构 在酸性溶液中可水解为具芳 伯氨基的化合物 并显芳伯氨基特性反应 水解反应的速度与分子结构有关 对乙酰氨基酚 对位取代 贝诺酯 对位取代 利多卡因 布多卡因 邻位2个取代基 2 主要化学性质 Date n14 2 水解产物易酯化 如对乙酰氨基酚 其 水解产物为醋酸 可与乙醇生成醋酸乙酯 3 酚羟基的特性 具有酚羟基或水解后能 产生酚羟基 与三氯化铁作用呈色 如对乙 酰氨基酚 可与利多卡因和醋氨苯砜区别 Date n15 4 弱碱性
4、 如利多卡因和布比卡因具 有脂烃胺侧链 显碱性 能与生物碱沉 淀剂反应 可与对乙酰氨基酚和醋氨苯 砜区别 5 与重金属离子发生沉淀反应 盐酸利 多卡因可与铜离子或钴离子络合 生成 有色的配位化合物沉淀 Date n16 三 鉴别试验 一 重氮化 偶合反应 Date n17 1 直接 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因胺 盐酸普鲁卡因 ChP 2000 鉴别 1 本品显芳香第一胺类的鉴别反应 取供试品约50mg 加稀盐酸1m1 必要时缓 缓煮沸使溶解 放冷 加0 1mo1 L亚硝酸钠溶液 数滴 滴加碱性 萘酚试液数滴 视供试品不同 生成由橙黄到猩红色沉淀 Date n18 2 间接 酰胺类 对
5、乙酰氨基酚 非 那西丁 醋氨苯砜 贝诺酯 对乙酰氨基酚 ChP 2000 鉴别 2 取本品约0 1g 加稀盐酸5m1 置水 浴中加热40分钟 放冷 取0 5m1 滴加亚硝酸钠 试液5滴 摇匀 用水3ml稀释后 加碱性 萘酚 试液2m1 振摇 即显红色 Date n19 3 盐酸丁卡因 无重氮化反应 分子中 有芳香第二胺结构可与亚硝酸钠作用 生成 N 亚硝基化合物 Date n20 二 三氯化铁反应 对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟 基 与三氯化铁试液作用 即显蓝 紫色 紫堇色铁配位化合物 FeClOHAr 3 Date n21 三 与重金属离子反应 1 与铜和钴离子反应 1 盐酸利多卡因在碳酸钠试
6、液中 与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物 溶于氯仿显黄色 水层显紫色 黄色蓝紫色硫酸铜盐酸利多卡因 氯仿 碳酸钠 Date n22 2 盐酸利多卡因在酸性溶液中 与 氯化钴反应生成亮绿色细小沉淀 亮绿色钴盐沉淀氯化钴盐酸利多卡因 H 2 羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构 其水溶 液加三氯化铁试液与30 过氧化氢溶液 加 热先被氧化成羟肟酸 再与三氯化铁反应生 成羟肟酸铁而显紫红色 随即变为暗棕色至 棕黑色 Date n23 3 与汞离子反应 盐酸利多卡因与对 氨基苯甲酸酯类药物相区别 黄色 硝酸汞 盐酸利多卡因 H 对氨基苯甲酸酯类 红或橙黄色 Date n24 1 盐酸普鲁卡因的鉴别
7、试验 四 水解产物的反应 Date n25 盐酸普鲁卡因 ChP 2000 鉴别 2 取本品约0 1g 加水2ml溶解后 加10 氢氧化钠溶液1ml 即生成白色沉 淀 加热 变为油状物 继续加热 产生的 蒸气 能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色 热至油状物消失后 放冷 加盐酸酸化 即 析出白色沉淀 Date n26 苯佐卡因 ChP 2000 鉴别 2 取本品约0 1g 加氢氧化钠试液5m1 煮沸 即有乙醇生成 加碘试液 加热 即生成黄色 沉淀 并发生碘仿的臭气 2 苯佐卡因的鉴别试验 Date n27 五 制备衍生物测熔点 1 测三硝基苯酚衍生物的熔点 盐酸布比卡因与三硝基苯酚反应生成的 衍生物
8、 熔点约为194 2 测硫氰酸盐衍生物的熔点 盐酸丁卡因溶于醋酸钠溶液后 加硫氰 酸铵溶液 即析出结晶性白色沉淀 Date n28 盐酸布比卡因 ChP 2000 鉴别 2 取本品 精密称定 按干燥品 计算 加0 01mol L盐酸溶液制成每1ml中含 0 40mg的溶液 照分光光度法 附录 A 测定 在263nm与271nm的波长处有最大吸 收 其吸收度分别为0 53 0 58与0 43 0 48 六 UV Date n29 七 IR 盐酸布比卡因 ChP 2000 鉴别 3 本品的红外光吸收图谱与 对照的图谱 光谱集324图 一致 Date n30 四 特殊杂质检查 一 对乙酰氨基酚的杂质
9、检查 本品是以对硝基氯苯或 酚为原料 得对氨基酚后 再乙酰化得对乙酰 氨基酚 Chp规定除一般杂质 酸度 氯化 物 硫酸盐等 外 还需检查 Date n31 1 乙醇溶液的澄清度与颜色 本品外观应为白色结晶或结晶性粉末 易溶于乙醇 杂质来源 中间体 副产物及分解产物 对氯乙酰苯胺 杂质对照品法 检查方法 TLC 其他杂质 参比杂质对照品法 2 有关物质 Date n32 对氯乙酰苯胺的TLC法检查 采用硅胶 GF254 氯仿 丙酮 甲苯 13 5 2 系统分 离进行限度检查 Date n33 3 对氨基酚 杂质来源 中间体 水解产物 反应原理 检查方法 对照法 蓝色亚硝基铁氰化钠对氨基酚 OH
10、 Date n34 取本品1 0g 加甲醇溶液 1 2 20ml溶解后 加碱性亚硝基铁氰化钠 试液1m1 摇匀 放置30min 如显色 与对乙酰氨基酚对照品1 0g加对氨基 酚50 g用同一方法制成的对照液比较 不得更深 0 005 Date n35 计算如下 P29 005 0 100 0 1 1050 100 6 供试品量 允许杂质存在的最大量 L Date n36 二 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯 甲酸的检查 检查方法 TLC 杂质对照品法 杂质来源 水解产生 影响因素如灭 菌温度 时间 溶液pH值 贮藏时间 及光线 金属离子均可加速水解 Date n37 计算如下 课本P29 2 1
11、100 5 2 1030 100 3 供试品量 允许杂质存在的最大量 L Date n38 五 含量测定 一 亚硝酸钠滴定法 1 原理 具芳伯氨基的药物 具游离 芳伯氨基的药物可用本法直接测定 Date n39 具潜在芳伯氨基的药物 如具酰胺基药 物 对乙酰氨基酚等 经水解 芳香族硝基 化合物 如无味氯霉素 经还原 也可用本 法测定 Date n40 2 测定方法 盐酸普鲁卡因 ChP 2000 取本品约0 6g 精密称定 照永停 滴定法 附录 A 在15 25 用 亚硝酸钠滴定液 0 1mol L 滴定 每 1ml亚硝酸钠滴定液 0 1mol L 相当于 27 28mg的C13H20N2O2
12、 HCl Date n41 NaNO2 2HCl NaCl 2H2O Date n42 1 加入适量KBr加快反应速度 KBr为催化剂 NaNO2 HCl HNO2 NaCl HNO2 HCl NOCl H2O 在盐酸存在下 重氮化反应的机理为 3 主要测定条件 Date n43 Date n44 1 K1 2 K2 K1 300 K2 加入KBr 可增大被测溶液中NO 的浓度 所以能加快重氮化反应速度 OHNOBr HBr HNO 22 OHNOCl HClHNO 22 Date n45 2 溶液的酸度 在不同酸中重氮化反应的速度为 HBr HCl H2SO4 HNO3 芳胺 盐酸 用量 1
13、 2 5 6 Date n46 加入盐酸的作用 重氮化反应速度加快 重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物 影响测定结果 NN Cl H 2N NN NH HCl Date n47 4 滴定速度 先快后慢 滴定管尖端插入液面下2 3处 在 搅拌下快速加入滴定液 近终点时方改 为慢速滴定 3 室温条件下滴定 10 30 Date n48 4 指示终点的方法 1 永停滴定法 ChP 2000 BP 1998 原理 用两个相同的铂电极 在两个电极间加一 低电压 约50mv 并串联一个微电流计 电极 浸在被滴定液中 终点前 线路上无电流或仅有 很小的电流流过微电流计 指针为零 到达终点 线路中
14、有电流通过 电流计指针突然偏转 Date n49 2 外指示剂法 KI 淀粉糊剂或试纸 终点变蓝 2NaNO2 2KI 4HCl 2NO I2 2KCl 2NaCl 2H2O Date n50 二 非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有 二个甲基 受空间位阻影响 水解较慢 不适宜用重氮化法测定 但其结构中 有脂肪胺基 N C2H5 2 具有弱碱性 可采用非水溶液滴定法 Date n51 三 分光光度法 对乙酰氨基酚在稀碱性 0 4 氢 氧化钠 溶液中 在257 1nm波长处 有最大吸收 可用于定量 Date n52 按下式计算 1 原料药 标示量 A E1 1cm 1 100 稀释倍数
15、 D W样 标示量 g 片 100 W片 2 制剂 A E1 1cm 1 100 稀释倍数 D W样 100 Date n53 四 比色法 采用重氮化 偶合反应进行测定 略 五 盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定 略 六 高效液相色谱法 用高效液相色谱法 以苯甲酸为内标 可 以同时测定盐酸普鲁卡因注射中的普鲁卡因 及其降解产物对氨基苯甲酸 PABA 不需 分离提取 方法准确简便 七 体内药物分析 应用示例 对乙酰氨基酚急性中毒的血药 浓度检测分析 略 Date n54 一 结构和性质 一 基本结构 苯乙胺或儿茶酚胺类 第二节 苯乙胺类药物的分析Date n55 Date n56 Date n57 D
16、ate n58 盐酸克仑特罗 Date n59 1 弱碱性 具有脂烃胺侧链 其氮为仲 胺氮 2 酚羟基特性 具有邻苯二酚或苯酚结 构 酚易氧化 多元酚更易氧化显色 3 光学活性 本类药物大多具手性碳原 子 具有旋光性 4 芳伯氨基特性 如盐酸克仑特罗的芳 伯氨基 二 化学性质Date n60 本章三类药物结构与分析方法关系比较 酰胺类对氨基苯甲酸酯类苯乙胺类 芳伯氨基 特性 间接反应 需水解 直接反应 除盐酸丁卡因外 直接反应 盐酸克仑特罗 酚羟基 特性 对乙酰氨基 酚 无酚羟基 具有邻苯二 酚或苯酚结构 盐酸克仑特罗 弱碱性 脂烃胺侧链 利多卡因和布 比卡因 脂烃胺侧链 除苯佐卡因外 脂烃胺侧链 水解 特性 芳酰氨基 有酯键或酰 胺键 光学 活性 大多有手性 碳原子 Date n61 一 三氯化铁反应 苯乙胺类药物的结构中具有酚羟基 与三氯化铁试液作用 即显蓝紫色 紫堇色铁配位化合物 FeClOHAr 3 三 鉴别试验 Date n62 二 甲醛 硫酸反应 苯乙胺类药物与甲醛在硫酸中反应 形成具有醌式结构的有色化合物 Date n63 三 氧化反应 苯乙胺类药物多数含有酚羟基 更 易
