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1、抗深部真菌感染药物治疗 吴安华 医学博士 教授 主任医师 中南大学湘雅医院感染控制中心 卫生部医院感染监控管理培训基地 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 1 1 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 真菌细菌 细胞真核细胞原核细胞 细胞核有 还有核仁 核膜拟核无核仁 核膜 细胞器有只有核糖体 细胞壁无肽聚糖 由多糖与蛋 白质 组成 有肽聚糖 对青霉素或头 孢菌素敏感 不敏感敏感 细胞膜含固醇不含固醇 大小 复杂程 度 比细菌大几倍至几十倍 结构复杂 小 简单 细菌与真菌的比较 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 2 2 中南大学湘雅
2、医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 真菌的生物学性状 单细胞真菌 圆形或卵圆形 酵母菌 yeast 多细胞真菌 菌丝和孢子 丝状菌 filamentous fungus 交织成团 或霉菌 mold 二相性 dimorphic 1 菌丝 hypha 2 孢子 spore 一 形态与结构 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 3 3 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 深部真菌感染 浅部真菌感染 病 深部真菌感染 病 除表皮 毛发 甲床真 菌感染以外 侵犯内脏 皮下组织 皮肤 角质层以下 和黏膜的真菌感染 1 在医院感染中近年发病率 2 耐药真菌感染已经出现 3 发
3、生真菌感染的危险因素正在增加如免疫 抑制剂 皮质激素 广谱抗菌药物的应用 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 4 4 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 深部真菌病的病原学 致病性真菌 多为地区性流行 如组织胞 桨菌 球孢子菌 类球孢子菌 着色真菌 皮炎芽生菌 足分支菌 孢子丝菌等 条件致病性真菌 引起医院感染 免疫功 能低下感染 其毒力较低 念 隐 曲 毛 放 奴卡菌等 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 5 5 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 深部真菌病的高危因素 艾滋病 中性粒细胞减少或缺乏 器官移植 包括骨髓移
4、植 消耗性疾病 如糖尿病 尿毒症 恶性肿 瘤 肝硬化等 大面积烧伤 广谱抗生素 糖皮质激素 细胞毒药物 免疫抑制剂 放疗 各种留置导管与侵入性操作 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 6 6 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 中性粒细胞减少的病人 化 放疗 器官移植受体 使用抗排斥药物 大型手术后或严重创伤病人 ICU 低体重新生儿 念珠菌感染的高危人群 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 7 7 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 深部真菌病的发病机制 致病性真菌 吸入 皮损 叮咬 条件致病性真菌 正常菌群的组成部分
5、如 口咽部 肠道 泌尿生殖道 皮肤等 同时 广泛分布于自然界 土壤 水 植物 空气 中 正常情况不致病 免疫功能低下或缺 陷时致病 内源性感染与外源性感染 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心 8 8 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 深部真菌感染的临床表现 肺部真菌感染 念 曲 隐 组织 球孢子菌 中枢神经系统感染 隐 念 曲 消化道真菌感染 念 泌尿系真菌感染 念 曲 皮肤真菌感染 着色 孢子丝 足分支菌 心血管系统真菌感染 念 曲 骨骼关节真菌感染 放线菌 孢子丝菌皮肤外型 眼 耳 鼻 念 曲 毛 2013062720130627省药事质控中心省药事质
6、控中心 9 9 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 常见真菌感染部位常见真菌感染部位 白色念珠菌白色念珠菌 平滑念珠菌平滑念珠菌 克柔念珠菌克柔念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 白色念珠菌白色念珠菌 白色念珠菌白色念珠菌 热带念珠菌热带念珠菌 霉菌霉菌酵母菌酵母菌 曲霉菌曲霉菌 毛霉毛霉 菌菌 镰刀菌镰刀菌 新型隐球菌新型隐球菌 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1010中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 深部真菌感染的诊断 加强对真菌感染的认识 提高警惕 仔细分析 认真检查 涂片检查 真菌培养 病理检查 X线检查 2013062720130627
7、省药事质控中心省药事质控中心1111中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 确诊侵袭性真菌感染确诊侵袭性真菌感染 Host factor Clinical Clinical featuresfeatures MycologyMycologyTissueTissue 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1212中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 侵袭性真菌感染的诊断 宿主因素 拟诊IFI 临床标准 微生物标准 真菌血症 深部组织感染 临床诊断IFI 确诊IFI 酵母菌感染 霉菌感染 酵母菌感染 霉菌感染 2013062720130627省药事质控中心省药事
8、质控中心1313中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 宿主 临床 真菌学 组织学 确诊 可能 可疑 深部真菌感染的诊断 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1414中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 侵袭性真菌感染的诊断的新方法 用ELISA法检测曲菌半乳甘露聚糖抗原 GM 早期的结果显示在中性粒细胞减少及干细胞移植的患者 敏感性很好50 90 特异性80 90 由于其假阳性达5 15 因此这种方法最好应用于中性 粒细胞减少患者曲菌感染的筛选 而不是肺炎的诊断 产生假阳性的原因之一可能是患者用的 内酰胺类抗生 素中含有半乳甘露聚糖 念珠菌表面甘露聚糖
9、man nan 抗原检测 敏感性很好 易出现假阳性 念珠菌代谢产物D 阿拉伯糖醇 隐球菌荚膜抗原的乳胶凝集试验2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1515 中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 侵袭性真菌感染的诊断的新方法 核酸检测 也已广泛应用 特别是在造血干细 胞移植的患者 实时PCR分析能解决污染等技术问题 原位杂交 但是 目前为止尚无统一标准 抗原血症和 PCR检测结果之间存在矛盾 因此 其临床应 用尚未达成共识 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1616中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 侵袭性真菌感染的诊断的新方法
10、 尽管抗原血症和PCR检测提高了血液病患者侵袭性真菌的 早期诊断水平 需要指出的是在侵袭性真菌临床实践中 尚 有可替代侵入性检查方法的无非侵入性方法 特别是在肺炎患者中 纤支镜下支气管肺泡灌洗不仅能直 接显示真菌 进行真菌培养 也能显示其它病原体 对于肺炎患者 痰培养分析可用于寻找曲菌和毛霉菌 在造血干细胞移植患者 痰培养结果阳性高度怀疑肺曲菌 病 念珠菌病 念珠菌肺炎和痰培养的关系尚未明确 即使痰 培养分离到念珠菌也不能得出肯定的结论 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1717中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 曲霉菌感染 念珠菌感染 毛霉菌感染 新型隐球
11、菌感染 马尔非尼青霉菌感染 组织胞浆菌感染 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1818中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 抗深部真菌药物分类 分类 上市时间 化学名 商品名 使用 多烯类 1958 二性霉素B fungizong IV 1995 二性霉素B脂质复合体 abelcet IV 1996二性霉素Bcholesteryl sulfate amphtec IV 1997二性霉素B脂质体 amBsome IV 嘧啶类 1972 氟胞嘧啶 ancoban ORAL 吡咯类 1981酮康唑 nizoral ORAL 1990氟康唑 diflucan IV O
12、RAL 1992 伊曲康唑 sporanox IV ORAL 伏立康唑 棘白菌素 卡泊芬净 米卡芬净 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心1919中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 细胞壁合成 多氧霉素 尼可霉素 Papulacandins Echinocandins 麦角固醇合成 唑类药物 Allylamines Thiocarbamates Morpholines 细胞核分裂 Griseofulvin Benomyl 蛋白质合成 Blasticidin Sinefungin 细胞膜功能 多烯类 两性霉素 B 制霉菌素 代谢抑制剂 a Difluoromet
13、hylornithine Cispentacin 核酸的功能 喷他脒 核酸合成 5 氟胞嘧啶 甲氧苄啶 Sulfomethoxazole 抗真菌药物作用机制 From M A Boogaerts 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心2020中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 白念 热带念 近平滑念 克柔念 平滑念 新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫 烟曲霉 毛霉 根霉 镰刀霉 各种药物的抗真菌谱比较 真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF From M A Boogaerts 201
14、3062720130627省药事质控中心省药事质控中心2121中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 抗真菌谱 氟康唑唑伊曲康唑唑伏立康唑唑帕沙康唑唑 白色念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 热带 念珠菌 近平滑念珠菌 C lusitanae 曲霉菌 隐球菌 球孢子菌 芽生菌 组织 胞浆菌 镰刀菌 尖端赛多孢菌 结合菌 毛 根 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心2222中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 抗真菌谱 脊白菌素多烯类烯类伏立康唑唑帕沙康唑唑 白色念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 热带 念珠菌 近平滑念珠菌 MIC 高 C lusitanae 曲霉
15、菌 隐球菌 球孢子菌 芽生菌 组织 胞浆菌 镰刀菌 赛多孢菌 结合菌 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心2323中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 抗真菌谱特别注意 1 土霉菌仅伏立康唑 帕沙康唑 两性霉素B脂质 体敏感 2 多产赛多胞菌 伏立康唑 帕沙康唑可能敏感 其他无活性 3 接合菌如毛霉菌 根霉菌 犁头霉菌仅对帕沙康 唑 两性霉素B脂质体敏感 4 新型隐球菌 两性霉素B及三唑类敏感 但伊曲 康唑较差 5 组织胞浆菌 两性霉素B及三唑类敏感 但氟康 唑较差 6 卡氏肺孢子菌 三唑类不敏感 脊白菌素敏感 2013062720130627省药事质控中心省药
16、事质控中心2424中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 药 代 动 力 学 代 谢 和 排 泄 代谢排泄透析 两性霉素B 脱氧胆酸盐 无缓慢从尿中排出 不能经透析 清除 两性霉素B脂 质体 不明缓慢从粪便和尿中排出 不能经透析 清除 氟康唑无 主要以肾脏排泄 80 以原形在尿中排出 可经血液透 析清除 伊曲康唑 主要通过肝细胞色 素P450酶代谢 少量以原形从粪便中排 出 尿排出原形微量 不能经透析 清除 伏立康唑 主要通过肝细胞色 素P450酶代谢 代谢产物从尿中排出 可经血液透 析清除 卡泊芬净 肝 水解和N 乙酰化作用缓慢代 谢 代谢产物从粪便和尿排 出 不能经透析 清除 2013062720130627省药事质控中心省药事质控中心2525中南大学湘雅医院吴安华中南大学湘雅医院吴安华 几种抗真菌药的不良反应比较 不良反应 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 两性B 卡泊芬净 常见临床 胃肠道 总不 胃肠道 恶心10 视力模糊 寒颤 高热 明显少于两 反应 良反应 16 腹泻8 呕吐6 胃肠道 静脉炎 性B 输液相关 肝功能影响 AST 20 胆红素 6 AST 13 4 肝功能损
