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1、1杀伤细胞免疫球蛋白样受体与肿瘤免疫治疗【摘要 】 杀伤细胞的免疫球蛋白样受体（Killer cell immunoglobulin?鄄 like receptor，）基因定位于人类 19号染色体上，编码激活性受体和抑制性受体，表达于 NK 细胞和部分 T 细胞亚群表面，具有重要的生物学意义。近年来关于杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR) 的研究，为异基因造血干细胞移植等肿瘤免疫治疗模式提供了新的理论基础和研究方向。全文对杀伤细胞免疫球蛋白样受体在血液肿瘤及实体瘤免疫治疗方面的进展作一综述。【关键词】 NK 细胞 免疫球蛋白样受体 免疫治疗NK 细胞表面的抑制性 KIR 受体，能识别并结合自体细
2、胞表面的 MHC?鄄分子，传导抑制性信号至胞内，阻止 NK 细胞激活，从而阻止对正常表达 MHC?鄄分子的细胞的杀伤。不能表达正常水平 MHC?鄄分子的病态细胞则成为被 NK 细胞攻击的对象，例如肿瘤细胞及病毒感染细胞，此即“迷失自我（missing-self） ”学说。因此，在异基因造血干细胞移植后产生的移植物抗白血病效应（GVL）和过继免疫治疗后的移植物抗肿瘤效应（GVT ）中，异源反应性 NK 细胞被激活，而杀伤瘤细胞。这一现象已在临床中被用2来治疗血液系统肿瘤和肾癌、黑色素瘤等实体肿瘤5。文章就基因及受体及在临床中的应用作一综述。1KIR 基因人类 KIR 编码基因位于第 19 号染色
3、体，分为两个彼此分开的部分：靠近着丝粒端（centromeric）的部分，上游为 KIR3DL3、下游为 2DL4；靠近端粒端（telomeric）的部分上游为 2DL4，下游为 3DL2，只有极少数的 KIR 单倍型不符合这个规律。KIR 基因在小鼠中并未发现，说明是灵长类高度进化的结果。最近的基因学检测显示，人群中 KIR 基因区在基因容量和等位基因的数量上表现出广泛的多态性。KIR 基因有十余种,均为共显性表达, 每个基因又有十余种等位基因, 因此无关个体 KIR 基因表达完全相同的可能性低于 0.124%6，7。人类的这个片段所表现出的多样性水平与人类 MHC 多态性相类似。国外报道发
4、现 17 个 KIR 基因：KIR2DL4，KIR2DL5A，KIR2DL5B，KIR2DLS15，KIR3DL13，KIR3DS1，假基因 KIR2DP1，和 KIR3DP18，9。上海免疫研究所从正常 87 位汉族个体中检出 13 种单倍型，18 种基因型：KIR1D，KIR2DL1 5，KIR2DS15 ，KIR3DL1 3，KIR3DS1，假基因 Xv，X 和 KIR2DP110。33.2肿瘤细胞表达非经典的 HLA 分子某些肿瘤细胞能表达非经典的 HLA?鄄类分子, 如 HLA?鄄 G和 HLA?鄄 E,这些分子也能被相应 KIR （CD94/NKG2A）识别而抑制 NK 细胞的杀伤
5、17。3.3T 细胞表面杀伤抑制性受体的表达已经发现的 KIR 均可在 T 细胞表达，多数为 CD8+T 细胞，约占外周血 T 细胞的 5%，称为 KIR+T 细胞，其表型缺乏 CD28，表达高水平 CD18、CD29、CD57 和 CD45。T 细胞上的 KIR 抑制 T 细胞抗原受体（TCR）介导的细胞毒功能，抑制 CTL 细胞对自身细胞的反应性。IL? 鄄 15 能促进成熟 T 细胞 KIR 的表达。另外，TGF?鄄 和 IL?鄄 10 也能诱导刺激性 T 细胞表达 CD94/NKG2A。多数肿瘤细胞能产生 TGF?鄄 和 IL?鄄 10 等细胞因子，因此，肿瘤本身能向肿瘤特异性 CTL
6、 提供 KIR 表达的必需信号，促进 CTL 细胞表达抑制性 KIR，抑制 TCR 功能，逃避 CTL 细胞的攻击。4KIR 与肿瘤过继免疫治疗4.1KIR 不相合的异基因造血干细胞移植4KIR 不相合的异基因造血干细胞移植在根治急性白血病方面疗效确切，已应用于临床18。KIR 多态性使 NK 细胞能抵御多种感染和肿瘤这一观点正式被证实。这一研究具有里程碑式的意义，同时也为实体瘤的免疫治疗提供了新的思考方向。有研究证明异基因骨髓移植后未发生 GVHD 的患者外周血单核白细胞上 KIR 的表达率明显高于发生者19。段连宁等20发现造血干细胞移植后，供受者 HLA?鄄 Cw 相合者无重症 GVHD
7、 发生；HLA?鄄 Cw 不相合者发生急重症 GVHD。这些结果肯定了 KIR 在移植排斥和 GVHD 中的作用。供受者间 KIR 的差异将显著影响移植后受者免疫功能的重建和免疫应答水平，从而显著地改变移植的临床转归。Ruggeri 等21报道，给严重联合免疫缺陷小鼠种植人急性粒细胞性白血病（AML）细胞，5 6 周后发病，分别给予异种反应型 NK 细胞（供受者 KIR 不相合）和同种反应型 NK 细胞（供受者 KIR 相合） ，接受异种反应型 NK 细胞组的 AML 小鼠平均存活120 天，接受同种反应型 NK 细胞的小鼠在 18 天内死亡,证明 NK细胞具有显著的移植物抗白血病（GVL）作
8、用。HLA?鄄 Cw 与 KIR 构成的抑制性信号传导系统在移植免疫中的作用引起广泛关注。在骨髓移植中，如果供受者之间存在 HLA?鄄C 等位基因不相合，则供者的 KIR 不能识别受者相应的 HLA 配体，抑制信号被阻断，NK 细胞被激活，攻击宿主的肿瘤细胞，产生移5植物抗白血病（GVL）效应。在一个 T 细胞去除的 HLA 半相合而KIR 不相合的造血干细胞移植中，供者 NK 细胞能介导有力的针对白血病细胞的 GVL 效应。不过，目前所采用的去除 T 细胞骨髓移植等方法尚未从根本上解决 GVHD，反而引起白血病复发增高、移植物被排斥等问题。有报道称，在临床治疗中，尽管在接受 KIR 不相合
9、HLA 半相合的干细胞移植后生存率增加，但同时致死性感染率也显著增加22。如何将GVHD 与 GVL 相分离是一个急待解决的问题。4.2KIR 不相合的异基因过继免疫治疗因为异基因造血干细胞移植后，给受者进行供者淋巴细胞输注（DLI）有助于肿瘤消退，尤其在慢性粒细胞性白血病（CML）的治疗中最为有效，提示了异基因淋巴细胞输注治疗实体瘤的过继免疫治疗的可行性。Roger 等 报道，在部分相合的外周血单个核细胞照射后治疗复发及难治性肾癌（15 例）等肿瘤的临床研究中， 3 例有效病例中的例均为 KIR 不相容性。由此推测，在 HLA 相合而 KIR 不相合的实体瘤过继免疫治疗中，NK 细胞可能起到
10、了关键性作用。6在一项关于 NK 细胞对于实体瘤杀伤作用的体外研究中，发现KIR 不相合组 NK 对肾细胞癌和恶性黑色素瘤等细胞株的杀伤率明显高于 KIR 相合组2。而另一项关于 NK 细胞杀伤乳腺癌细胞株SKBR3 的研究中，情况却正好相反，当供者 KIR 类型与 SKBR3 相合时，NK 细胞对肿瘤的杀伤率显著高于不相合组 2。是否提示，对于不同种类的实体瘤，其杀伤途径有差异，提示在临床应用中应当进行个体化的过继免疫治疗方式。5展望目前在 KIR 与配体识别机制及信号传导等方面已获得一定进展。关于抑制性受体的研究已较为深入，尤其在血液系统肿瘤治疗方面，但是，抗肿瘤是个复杂的、多种因素共同起
11、作用的过程，是各种免疫细胞综合作用的结果。NK 细胞对于各类实体瘤的杀伤过程中 KIR是否都起到关键作用，还需要进一步探讨。淋巴细胞白血病、淋巴瘤对于 NK 细胞的杀伤就表现出高度的不敏感性，但增强 NK 细胞活性可以提高对 ALL 的杀伤率2。针对激活性 KIR 而设计的增强NK 细胞杀伤活性尚在初步研究中。从激活 KIR 的角度出发,提高NK 细胞的杀伤活性,有待在肿瘤生物治疗方面提供一条新的思路。【参考文献】1 Ljunggren HG, Karre K. In search of the missing?鄄self: MHC molecules and NK cell recognit
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