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1、 内酰胺类抗菌药物简介内酰胺类抗菌药物简介 2016年5月 内容 化学结构 抗菌机制 分类 常见不良反应 细菌对 内酰胺类抗菌药物耐药 内酰胺类抗菌药物的化学结构 化学结构中有 内酰胺环 青霉素基本结构 母核 6 氨基青霉素烷酸 6 APA 头孢菌素类基本结构 母核 7 氨基头孢烷酸 7 ACA 内酰胺类抗菌药物的抗菌机制 内酰胺类抗菌药物 青霉素类头孢菌素类其他 内酰胺类 青霉素类 青霉素类 天然青霉素 青霉素G 苄青霉素 半合成青霉素类 1 耐酸青霉素 青霉素V 2 耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林 3 广谱青霉素 阿莫西林 氨苄西林 4 抗铜绿 假单胞菌青霉素 哌拉西林 磺 苄西林 美洛西
2、林 5 抗G 菌青霉素 美西林 青霉素V 苄星青霉素 青霉素G H 6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团 阻止药物与酶的活性中心作用 保护药物分子的 内酰胺环 耐酶青霉素 6位侧链上的氨基是产生对G 菌活性的重要基团 亲水基团 COOH SO3H 都具有广谱作用 阿莫西林 广谱青霉素 如 链球菌 肺炎球菌 敏感的葡 萄球菌等引起的大叶性肺炎 咽炎 心内膜炎等 如 白喉杆菌 破伤风杆菌 炭疽 芽孢杆菌 难辨梭菌等 如 脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 如 梅毒 钩端和回归热螺旋体 天然青霉素抗菌谱 类别代表药物特点 耐酸青霉素V耐酸不耐酶 可口服 抗菌 谱同青霉素 用于轻度感染 耐酶苯唑西林耐酸耐
3、酶 可口服 血浆蛋 白结合率高 不易透过血脑 屏障 经肝脏代谢 主要用于耐青霉素G的金葡菌 感染 广谱阿莫西林耐酸 可口服 不耐酶 对 耐药金葡菌无效 对G 杆菌有效 用于伤寒 副 伤寒以及G 杆菌所致的呼吸道 感染 尿路感染 抗铜绿 假单胞 菌 羧苄西林 哌拉西林 美洛西林 1 不耐酸不耐酶 口服无效 对耐药金葡菌无效 2 对G 菌有效 对铜绿假单胞 菌作用强 G 杆菌所致的呼吸道 胆道及 泌尿道感染 主要用于铜绿假 单胞菌所致的感染如烧伤创面 感染 抗G 菌美西林对G 菌产生的 内酰胺酶稳 定 对铜绿 G 菌 厌氧菌 无效 抑菌剂 主要用于G 杆菌所致的尿路感 染 半合成青霉素 头孢菌素分
4、类 分类代表药物 第一代 头孢噻吩 头孢拉定 头孢噻啶 头孢唑啉 头孢氨苄 第二代头孢孟多 头孢呋辛 头孢替安 第三代 头孢他定 头孢哌酮 头孢噻肟 头孢曲松 第四代头孢吡肟 头孢匹罗 分类第一代第二代第三代第四代 细菌敏 感性 G G 铜绿假单胞 菌 厌氧菌 对 内 酰胺酶 G 稳定稳定稳定稳定 G 不稳定较稳定稳定稳定 应用耐青霉素酶 金葡菌感染 产酶耐药G 杆菌感染 敏感G 菌感 染 重症耐药G 杆菌感染 重症耐药 G G 杆菌 感染 肾毒性 各代头孢菌素分类药物的抗菌特点比较 其他 内酰胺类 其他 类别代表药特点临床应用 内酰胺 酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 1 本身无或有微弱
5、的抗菌活性 也能抑制 内酰胺酶 保护 内酰胺类免受水解 2 对质粒编码的 内酰胺酶敏感 对染 色体介导的 内酰胺酶作用弱 与 内酰胺类抗 菌药物联合用于敏 感菌所致的感染 碳青霉烯类亚胺培南 美罗培南 1 高效广谱 对多数G 菌 G 菌有效 对 厌氧菌有强效 但对支原体 衣原体 军 团菌无效 2 耐酶 不仅对 内酰胺酶高度稳定 且 有抑酶作用 3 亚胺培南易被肾小管内脱氢肽酶降解 需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用 多重耐药菌所致感 染 头霉素类头孢西丁 头孢美唑 抗菌谱广 1 对G 杆菌作用强 对厌氧菌高敏 2 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差 3 对铜绿假单胞菌无效 用于G 菌和厌氧菌 所致感染 氧
6、头孢烯类拉氧头孢1 抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相 似 2 对G 和厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用 强 但对绿脓杆菌抗菌作用较弱 3 作用 维持时间长 产酶菌和耐药菌所 致感染 厌氧菌和 需氧菌的联合感染 单环 内 酰胺类 氨曲南窄谱抗菌药物 1 对G 杆菌高敏 对G 杆 菌产生的 内酰胺酶高度稳定 2 对G 球 菌 厌氧菌无效 主要用于G 需氧菌 所致感染 PK PD重要参数 时间依赖型的抗菌药物 T MIC 血药浓度超过MIC的维持时间 T MIC 血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比 值 T MIC T MIC T MIC 给药间隔 T MIC 给药间隔 MIC 时间 浓度 增加给药
7、剂量 缩短给药间隔 延长输注时间均有利 于增加 T MIC l不同的 内酰胺类抗菌药物的 T MIC 的期望值 是不同的 l碳青霉烯类为 20 25 l青霉素类为 20 35 l头孢菌素类为 35 55 时间依赖型的抗菌药物 抗菌药物半衰期 h 剂量肌酐清除率下降时的剂量 mL min 青霉素G0 52 4 106U IV q4h 10 半量 苄星青霉素G2 4 106U IM 每周 阿莫西林1PO 500mg q8h 875mg q12h 10 q24h 哌拉西林 他唑巴 坦 13 375g q6h 4 5g q8h 10 50 2 25g q6h 10 2 5g q8h 头孢唑啉1 81
8、1 5g IV IM q6 8h 10 50 0 5 1g q8 12h 头孢西丁0 81 2g IV IM q4 6h 一天不超过12g 50 80 q8 12h 头孢呋辛1 30 75 1 5g IV q8h10 50 q12h 10 0 75g q24h 头孢他啶1 91 3g IV IM q8h 每日 不超过8g 10 50 1g q12 24h 10 0 5g q24 48h 亚胺培南10 5 1g IV q6h50 80 0 5g q6 8h 10 50 0 5g q8 12h 10 0 25 0 5g q12h 部分 内酰胺类半衰期 剂量 1 过敏反应 包括皮疹 药物热 血管神经
9、性水肿 血清病 型反应 过敏性休克 最严重 等 与剂量的大小无关 2 胃肠道反应和二重感染 恶心 呕吐 食欲不振 伪膜性 结肠炎 3 肾毒性 大剂量使用 可出现蛋白尿 血尿 尿素氮升高 甚至急性肾功能衰竭 与其他肾毒性药物连用加重 内酰胺类常见不良反应 4 低凝血酶原血症 头孢呋辛 头孢哌酮 头孢吡肟 拉氧 头孢 头孢美唑等 含甲基硫代四氮唑环 可严重抑制肠道 合成VitK的细菌引起 与抗凝药 非甾体抗炎药合用增加出 血风险 停药或补充VitK可恢复 5 精神神经系统毒性 大剂量使用可能出现头晕 头痛 视 物不清 精神异常 尤其肾功能不全患者 6 双硫仑样反应 服药期间饮酒可出现 表现为 脸红
10、 胸 闷 心跳加快 血压下降 呼吸困难等 内酰胺类常见不良反应 1 产 内酰胺酶 主要原因 2 由PBPs介导的耐药 PBPs靶蛋白与抗生素亲 和力降低 PBPs增多或产生新的PBPs 3 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变 4 主动外排 5 细菌缺少自溶酶 细菌对 内酰胺类抗菌药物耐药机制 内酰胺酶发现简史 1929年Fleming观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长 1944年首次报导葡萄球菌可产生 内酰胺酶 而现知超过 90 金葡菌菌可产生 内酰胺酶 1965年首次从革兰阴性菌中分离鉴定TEM 1 1970年发现TEM 1和TEM 2可通过质粒介导扩散至肠杆菌和 铜假单胞菌属 此后 内酰胺酶的种
11、类和数量不断增加 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 是由质粒介导的能水 解青霉素类 头孢菌素及单环酰胺类等 内酰胺 类抗生素的 内酰胺酶 其对碳青霉烯类和头霉 素类水解能力弱 ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生 以肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌最为常见 加酶抑制剂 头霉素类 碳青霉烯类等 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 头孢菌素酶 AmpC酶 对第一 二 三代头孢 菌素水解能力强 但对碳青霉烯类抗菌药物和第四 代头孢菌素的水解能力弱 碳青霉烯酶 指能水解碳青霉烯类抗菌药物的一大 类 内酰胺酶 替加环素 多粘菌素 加强管理 合理用药 开发对 内酰胺酶更稳定的抗菌药物 头孢菌素一代到四代 甚至五代 六代 碳青霉烯类 开发 内酰胺酶抑制剂的复合制剂 开发其他抗菌药物 替加环素等 利用抗菌药物的PK PD参数设计给药方案 应对 内酰胺抗菌药物耐药策略 此课件下载可自行编辑修改 供参考 部分内容来源于网络 如有侵权请与我联系删除
