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1、抗肿瘤药物的不良反应处理 东莞台心医院 普外科 几十年来 化学治疗作为恶性肿瘤的主 要治疗手段之一 一直备受人们的关注 即使在如今的靶向治疗时代 化学治疗仍 然是无法取代的 由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差 故取得疗效的同时也会损伤机体的正常 细胞 因而常常出现药物的不良反应 药物不良反应是指正常剂量的药物用于 预防 诊断和治疗疾病或调节生理功能时 出现的有害或与用药目的无关的反应 该定义排除了有意的或意外的过量用药 及用药不当引起的反应 由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大耐 受剂量 药物与毒物 之间的差别很小 故 时常出现化疗的毒副反应 严重者会导致 患者死亡 因此完整的化疗疗效评价应包 括
2、抗肿瘤效果和毒副反应两个方面 即抗 癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具有 同等的重要性 化疗药物引起的不良反应有500多种 包括骨髓抑制 消化系统反应 心脏毒性 口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严 重组织坏死等 其严重度可从无临床表现 的轻微型至危及生命的严重型 化疗药物不良反应评价 1979年 WHO不良反应评价标准 发布以 来 其作为化疗药物不良反应评价标准在 中国的应用仍十分广泛 化疗药物的分类 抗肿瘤药物的分类 按细胞周期分 细胞周期特异性药 细胞周期非特异性药 按来源和药理学分 烷化剂 抗肿瘤抗生素 抗代谢药 植物碱类 其它 铂类 激素 对生物大分子的作用靶点分 化学治疗药物 作用于
3、DNA化学结构的药物 烷化剂 铂类 丝裂霉素 影响核酸合成的药物 抗嘌呤 嘧啶合成药 阿糖胞苷 作用于核酸转录的药物 放线菌素D 蒽环类 干扰微管蛋白质合成药 长春碱 紫杉类 鬼臼碱 TOPO异构酶抑制剂 VP16 HCPT CPT 11 激素类药 抗雌激素类药 三苯氧胺 法乐通 孕激素类药 甲羟孕酮 甲地孕酮 抗雄激素类药 氟它胺 LH RH激动剂 拮抗剂 诺雷德 依那通 生物反应调节剂 干扰素 白介素 肿瘤坏死因子 胸腺肽 单克隆抗体类 美罗华 赫赛汀 其它 抗新生血管生成剂 酪氨酸酶抑制剂 吉非替尼 格列卫 细胞分化诱导剂 维甲酸 细胞凋亡诱导剂 抗肿瘤药物的分类 嘌呤 核苷酸 嘧啶 6
4、 巯基嘌呤 硫鸟嘌呤 脱氧核苷酸 DNA RNA tRNA mRNA 核蛋白体 蛋白质 微管酶类 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 氨甲喋呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能 博莱霉素 损伤DNA 阻碍修复 烷化剂 顺铂 丝裂霉素 与DNA交叉联接 三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成 L 门冬酰胺酶 VP16 HCPT ADM 抑制TOPO酶 或 放线菌素D 抑制RNA合成 嵌入DNA 长春碱类 促使微管解聚 紫杉类 促使微管聚合 羟基脲 脱氧胞苷 抑制核苷 酸还原酶 作用机理 化疗不良反应及防治 化疗药物的毒付作用 化疗药物在杀灭肿瘤的同时 对增生活跃
5、 的骨髓 胃肠道粘膜 生殖细胞 毛发和 肝 肾等脏器均有不同程度的损伤 有报告 因化疗副反应及并发症引起的死 亡率为3 10 化学治疗是个无形的 手 术刀 使用时需要十分慎重 种类 内容 治疗因素 抗肿瘤药物 种类 剂量 应用方式 用药方案 包括药物组成 用药顺序等 患者因素以往治疗情况 用药总量 治疗次数 合并放疗等 与末次治疗的间隔时间 全身状况 年龄 是否合并其他疾病或重要器官功能障碍 注 全身用药的毒性高于局部给药 与不良反应发生有关的因素 分类方式 类别 内容 按时间 急性用药后1 2周内的毒副作用 亚急性 用药后2周至3个月的毒副作用 慢性 超过3个月的毒副作用 按转归 可逆性在停
6、药一段时间后毒性消失 机体可恢复正常 不可逆性 毒性发生后持续存在 机体不能恢复到正常状态 按后果 致死性 重要脏器功能进行性受损可能导致死亡 非致死性 停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应 按系统 血液毒性 白细胞或 和中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 消化道毒性恶心 呕吐 食欲下降 腹泻 便秘 心脏毒性 心肌损害 心律失常 心功能异常 肺毒性 间质性肺炎 肺纤维化 肝 肾毒性 肝 肾功能不同程度损害 神经毒性 末梢和中枢神经毒性 粘膜损害 口腔粘膜炎或溃疡 食管炎 出血性膀胱炎 过敏症状 呼吸困难 血压下降 荨麻疹 心动过速 化疗不良反应的分类 局部刺激性 主要表现为血管外渗漏和化学性
7、静脉炎 抗肿瘤药物渗 漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛 避免溃疡形成 促进 损伤的恢复 化学性静脉炎的治疗 目前尚无有效的方法 主要依靠预防 根据静脉炎的临床表现可分为三类 红热型 沿静脉血管走向区域发热 肿胀及疼痛 栓塞型 沿静脉走向处变硬 呈条索状硬结 外观皮肤 有色素沉着 血流不畅伴疼痛 坏死型 沿静脉穿刺部位疼痛加剧 皮肤发黑坏死 甚至深达肌层 用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态 注药前先向血管内注入5 10ml生理盐水 以确保静脉 血管通畅 应选择前臂大静脉 切勿靠近肌腱 韧带和关节 避免 在有皮下血管或淋巴管部位穿刺 24小时内被穿刺过的静 脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗 注
8、射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑 水肿或 疼痛 化疗外渗和化学性静脉炎预防措施 立即停止注射 制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药 物 相应解毒剂 避免局部按压 注入皮质激素 并拔掉针头 据所用抗癌药物 进行冷敷或热敷 密切观察及随访 出现溃疡时应考虑手术治疗 疼痛剧烈者可用2 利多卡因局封 可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 化疗药物外渗 的处理 物理治疗 中医药治疗 功能锻炼 抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用 药物解毒剂使用方法解毒机制 氮芥 10 硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活 丝裂霉素 放线菌素D 10 硫代硫酸钠4ml 维生素C
9、 1ml 50mg ml 局部皮下或皮内注射 静注 直接灭活 直接灭活 阿霉素 氢化考的松50 100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应 8 4 碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力 二甲基亚砜 维生素E外涂清除自由基 去甲肾上腺素10mg皮内注射通过 2受体防止ADM毒性 长春碱类 透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物 生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物 氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应 顺铂 10 硫代硫酸钠5 10ml局部注射通过碱化作用使之失活 足叶乙甙 透明质酸酶1 2ml局部注射稀释抗癌药物 局部表现 荨麻疹 药疹 剥脱性皮炎 全身表现 型 型过敏反应 严重者会导致死亡 处
10、理原则 对于过敏反应发生率较高 程度较严重的化疗药物需 要预防性抗过敏治疗 如 紫杉类 博莱霉素 L 门冬酰胺酶 无论剂量大小 滴注时间长短 均必须 行抗过敏预处理 局部荨麻疹并非停药指征 但需要严密观察或治疗好 转后继续用药 如有全身过敏表现 应立即停药 联合应用H1 2 受体 拮抗剂 并根据病情变化适当应用糖皮质激素 升压 药或支气管扩张药 化疗药物的过敏反应及处理原则 常见引起过敏反应的抗肿瘤药物 药物发生率反应类型临床表现 顺铂 5 以下 型 发热 瘙痒 咳喘 呼吸困难 出汗 眼睑 肿胀 支气管痉挛 荨麻疹 血压下降 氨甲喋呤 高剂量时发生 率较高 型 偶 有 型 型出现肺损伤表现 多
11、是由于长期反复使 用 导致机体产生相应的抗体 主要是IgE 阿糖胞苷 有报道单用时 可达33 型 长期应用易出现 用后数小时出现发热 倦 怠感 骨关节疼痛 皮疹 结膜充血 VP 16 1 3 型呼吸困难 胸闷 血压下降 意识障碍 皮 疹 博莱霉素 10 型 皮疹 瘙痒 呼吸困难 咳嗽 可能与机体 内在性游离发热物质增多或组胺增多有关 L 门冬酰胺 酶 6 43 型 荨麻疹 呼吸困难 血压下降 喉头痉挛 喘鸣等 发生机制与抗体有关 紫杉类 轻症约40 重症约2 型 呼吸困难 喉头痉挛 血管性水肿 荨麻疹 面部潮红等 与血浆游离组胺或赋形剂有 关 类别 内容特点 急性呕吐 应用抗癌药物后24小时内
12、 发生 多发生于用药后1 2小时 特别多见于初次化疗者 迟发性呕 吐 应用抗癌药物后超过24小 时发生 有时可持续数日 预期性呕 吐 应用抗癌药物之前发生 是一种条件反射 易感性由多种因素决定 化疗药物引起的消化道反应分类 化疗药物 胃肠道嗜铬细胞 与5 HT3受体结合 5 羟色胺 5 HT 呕吐信号通过迷走神经 呕吐中枢 孤束核 小细胞性网状结构 内脏躯体运动核 恶心呕吐 恐惧 焦虑等情绪 血小板 摄取 胃肠道 延髓化学感受体激发区 CTZ 5 HT3受体 直接刺激 化疗引起恶心呕吐的机制 药物作用机制 作用部位疗效 副作用 激素类不明 一般 消化道溃疡 糖尿 类皮质醇增多症 水钠潴留 抗组
13、胺类 非那根 抗血清素周围系统及CNS一般 口干 嗜睡 肌注 引起局部疼痛 吩噻嗪类 氯丙嗪 抗 DOPACTZ和周围系统好 低血压 体温降低 中枢受抑 肝功 能损害 胃复安 抗 DOPA及抗5 HT3 周围系统及CNS较好 嗜睡 乏力 锥体 外系综合征 苯二氮卓类 安定 抗血清素大脑皮层一般 嗜睡 乏力 便秘 心悸 5 HT受体结 抗剂 抗5 HT3CTZ和周围系统好 头痛 便秘 轻度 的转氨酶升高 常用止吐药物分类及作用机理 急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传 统止吐药物 胃复安 或5 HT3受体拮抗剂与地 塞米松配合 迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法 多在发生 后予以治疗 预期性呕吐
14、常规止吐药物无效 可选用抗焦虑 或抗抑郁药 化疗引起呕吐的处理原则 抗肿瘤药物 粘膜完整性破坏 小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩 变短 糖类等食物肠内发酵 消化功能障碍 肠内渗透压增加 吸收障碍 细胞间质外液体渗透至肠腔 腹泻 肠痉挛肠胀气 化疗引起腹泻的机制 发生率75 每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗 轻者停止化疗或应用止泻药即可停止 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量 维持水及电解质平衡 尤其要防止低钾的发生 大便培养阳性者应予抗感染治疗 主要是针对大肠杆 菌感染 对于由5 Fu CPT 11 HCPT 导致的腹泻 可能会引 起严重的并发
15、症 应积极治疗 其它化疗药物引起的 腹泻大多会自行缓解 关键点 注意粒细胞的变化 化疗药物引起腹泻的治疗原则 接受化疗后口腔炎的发生率约为40 早期表现为轻 度红斑和水肿 严重的口腔炎可引起溃疡 感染和出 血 并且由于疼痛而影响进食 多在化疗后5 14天 出现 持续7 10天可愈合 向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识 每天观 察患者口腔内感觉及味觉有无变化 保持口腔卫生 用软牙刷刷牙 选用非刺激性洁 牙剂 进食后30分钟用复方硼酸溶液 3 碳酸氢钠或 3 双氧水含漱 忌烟酒 避免食用过热 过凉 辛辣 粗糙的刺 激性食物 预防措施 化疗后口腔炎 用0 2 的洗必泰或地塞米松10mg 庆大霉素16
16、万U的生理 盐水进食前含漱 每次10 15ml 在口内保留0 5 1分钟 每天 2 3次 可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛 降低感染发生的机会 有利于粘膜上皮的修复 若疑有霉菌感染则应予5 碳酸氢钠或制霉菌素漱口 若 疑有厌氧菌感染可用3 双氧水含漱 进食对口腔粘膜刺激性低 胃肠道易于消化吸收并富含维 生素 高蛋白的流质饮食 以促进促进粘膜组织增生 加速 溃疡愈合 口腔溃疡出血严重者可用G CSF或GM CSF口含及锡类散 等外敷治疗 口腔炎护理措施 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物 尤其是5 HT3受体拮抗剂 其他因素包括 肿瘤肠道 内 外梗阻 饮食因素 长期卧床等 多食富含纤维性食物 有助于软化粪便 进行适当的运动 有助于胃肠道蠕动 适当补充液体 防止呕吐和腹泻所导致的脱水 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或 和合 并应用5 HT3受体拮抗剂 可预防性应用粪便软 化剂或缓泻剂 如酚酞 番泻叶 开塞露等 便秘的原因防治便秘的措施 白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种 类 剂量 用法 患者的一般状态以及以往接受治疗的情况 等许多因素有关 中性粒细胞减少的程度和持
