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1、第三十七章 大环内酯类 林可霉素类 及万古霉素类 1 第一节大环内酯类抗生素 大环内酯类 macrolides 抗生素是一组由2个脱 氧糖分子与一个含14 16个碳原子大脂肪族内酯 环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物 2 药物分类 14元环大环内酯类 天然 红霉素 erythromycin 半合成 克拉霉素 clarithromycin 罗红霉素 roxithromycin 15元环大环内酯类 半合成 阿奇霉素 azithromycin 16元环大环内酯类 天然 交沙霉素 josamycin 半合成 罗他霉素 rokitamycin 3 一 抗菌作用 抗菌谱 通常起抑菌作用 高浓度为杀菌剂
2、1 天然 抗菌谱略广于青霉素 对需氧G 菌 G 菌抗菌作用强 对螺旋体 支原体 立克次 体 衣原体等有良好的作用 2 半合成 抗菌谱扩大 对某些G 菌如流感杆 菌 卡他莫拉菌等有效 增强对厌氧菌 空肠 弯曲菌 军团菌 弓形虫 衣原体和支原体等 的作用 一 大环内酯类抗生素共同特点4 一 抗菌作用 作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基的23S核糖 体 23SrRNA 的特殊靶位结合 阻断转肽作 用 并干扰mRNA移位 促使未成熟肽链自肽酰 t RNA脱离 抑制肽链延伸 而选择性抑制细 菌蛋白质合成 对哺乳动物核糖体无影响 一 大环内酯类抗生素共同特点5 6 一 大环内酯类抗生素共同特点 二
3、耐药性 靶位点修饰 细菌核糖体23SrRNA结合位 点腺嘌呤残基双甲基化 灭活酶的产生 红霉素酯酶和磷酸转移酶 主动外排系统增强 核糖体突变 核糖体23SrRNA点突变及核 糖体蛋白突变 细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性 7 一 大环内酯类抗生素共同特点 三 体内过程 天然大环内酯类抗生素 p吸收 碱性抗生素 不耐酸 口服多用肠溶片 或酯化产物 p分布 广泛分布于各种组织和体液中 血中药 物浓度低 p肝脏代谢 胆汁排泄 8 一 大环内酯类抗生素共同特点 三 体内过程 半合成大环内酯类抗生素 p对胃酸稳定 口服生物利用度高 p血液 体液及组织细胞内药物浓度高 血中药 物浓度低 p血浆t1 2长
4、 p经胆汁和肾脏排泄 9 一 大环内酯类抗生素共同特点 四 临床应用 链球菌感染 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过 敏者 衣原体及支原体感染 治疗军团菌病 白喉 百日咳 皮肤软组织感 染等 10 一 大环内酯类抗生素共同特点 五 不良反应 胃肠道反应 半合成药物胃肠反应轻微 耳毒性 4 0g d 听力下降 前庭功能受损 老年及肾功能不良者慎用 心脏毒性 静脉滴注过快时易发生LQTS 肝损害 胆汁淤积 肝功能不良者禁用红霉 素 变态反应 二重感染 superinfections 11 一 大环内酯类抗生素共同特点 六 药物相互作用 拮抗克林霉素 林可霉素 氯霉素作用 抑制多种药物代谢 抑
5、制茶碱 卡马西平代谢 血药浓度异常升高 抑制华法林代谢 延长 凝血时间 促进环孢霉素吸收 并干扰其代谢 引起腹痛 高血压及肝功能障碍等症状 增加地高辛肝肠循环 体内存留时间延长 12 二 常用的大环内酯类抗生素 代表药物 红霉素 erythromycin 克拉霉素 clarithromycin 阿奇霉素 azithromycin 泰利霉素 telithromycin 13 红霉素 erythromycin 14 红霉素 erythromycin 抗菌谱比青霉素略广 耐药菌株较多 不耐酸 口服制剂为肠溶片 能扩散入前列腺 聚积在肝脏和巨噬细胞 脑 膜有炎症时 可进入脑脊液 首选用于治疗军团菌病
6、白喉带菌者 支原体 肺炎 沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎 弯 曲杆菌所致败血症或肠炎 妊娠期治疗泌尿生 殖系统衣原体感染的一线药 15 抗菌活性为大环内酯类中最强者 对需氧G 球菌 嗜肺军团菌 肺炎衣原体抗菌活性最强 口服易吸收 组织分布广 但首过消除明显 临床应用 用于敏感菌所致呼吸系统感染 皮肤 软组织感染 对支原体肺炎 衣原体或不明原因 的非淋球菌性尿道炎 阴道炎疗效好 可用于治 疗军团菌病 白喉及百日咳 防治幽门螺杆菌感 染 治疗消化性溃疡 是治疗艾滋病患者感染的 首选药物 不良反应少 耐受性好 克拉霉素 clarithromycin 甲红霉素 16 阿奇霉素 azithromycin
7、 半合成抗生素 抗菌谱广 抗菌活性强 对某 些细菌有杀菌作用 对G 菌 G 菌 厌氧菌 支原体 衣原体 螺旋体 弓形体等作用强 对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的 具有明显的抗生素后效应 组织穿透力强 t1 2长 用于敏感菌所致的较严重的呼吸道 皮肤软组 织及泌尿生殖系统感染 常见胃肠道和神经系统不良反应 可致肝功能 异常 肝功能不良者慎用 17 泰利霉素 telithromycin 酮内酯类抗生素 具有抗菌谱广 抗菌作用强 低耐药性的特点 对耐多种抗生素的致病菌 具有很强的抗菌活性 作用机制与大环内酯类抗生素相似 但与细菌 核糖体的结合力强 主要用于治疗呼吸系统感染 包括社区获得性 肺炎
8、 慢性支气管炎急性加剧 急性上颌窦炎 咽炎和扁桃体炎等 不良反应轻 耐受性好 18 第二节 林可霉素类 化学结构与大环内酯类不同 但抗菌谱相似 一般情况下为抑菌性抗生素 高浓度下对敏感菌有 杀菌作用 林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin 19 第二节 林可霉素类 一 抗菌作用 抗菌谱 抗厌氧菌效果好 对G 菌 G 厌氧菌 均有效 对G 需氧菌无效 抗菌机制 与核糖体50S亚基结合 抑制肽酰 基转移酶的活性 阻止肽链延伸和70S亚基始 动复合体形成而抑制细菌蛋白质合成 与大环内酯类竞争结合部位 不宜合用 20 第二节 林可霉素类 二 耐药机制 核糖体结合点改变 核糖体
9、结合点突变或甲基 化修饰 药物酶解灭活 与大环内酯类存在交叉耐药 三 体内过程 口服吸收好 广泛分布于组织和体液 骨 组织中浓度高 不易透过血脑屏障 21 第二节 林可霉素类 四 临床应用 金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎 敏 感菌所致呼吸道感染 败血症 软组织感染 心 内膜炎等 厌氧菌感染引起的腹腔 盆腔感染 外用治疗G 菌引起的化脓性感染 五 不良反应 胃肠道反应和菌群失调 二重感染 偶见过 敏反应和肝功能异常 黄疸等 22 第三节 万古霉素类 代表药物 万古霉素 vancomycin 去甲万古霉素 norvancomycin 替考拉宁 teicoplanin 23 第三节 万古霉素类
10、 一 抗菌作用 对G 菌 特别是G 球菌杀菌作用强大 对敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球 菌 MRSA 和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌 MRSE 有强大的杀菌作用 去甲万古霉素是抗 脆弱拟杆菌作用最强的抗生素 抗菌机制 牢固地结合到敏感菌细胞壁前体肽聚 糖五肽末端 阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚 糖合成 抑制细胞壁形成 速效杀菌剂 24 第三节 万古霉素类 二 耐药性 肠球菌 产生修饰细胞壁前体肽聚糖的酶 金黄色葡萄球菌 多种机制介导 细胞壁增厚 细胞壁成分改变 青霉素结合蛋白 PBPs 变化 耐药质粒传递 25 第三节 万古霉素类 三 临床应用 一般不作为一线药应用 仅用于严重耐药的G
11、菌感染 特别是MRSA和 MRSE感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染 对青霉素联合氨基糖苷类治疗失败的肠球菌 链球菌心内膜炎有效 难辩性梭菌性伪膜性结肠炎 替考拉宁疗效 最好 26 第三节 万古霉素类 四 体内过程 口服不易吸收 肌肉注射引起疼痛与组织坏死 多静脉给药 药物主要分布在各种体液中 可进 入骨组织 脑膜炎症可进入脑脊液 五 不良反应 耳毒性 肾毒性 变态反应 禁止与碱性溶液配伍 与重金属接触 禁止与具有 耳 肾毒性的药物合用 静脉滴注液中不宜加氯霉 素 甾体激素 甲氧苯青霉素等 以免产生沉淀 27 大纲要求 p掌握大环内酯类共性 抗菌谱 抗菌作用机 制 细菌耐药机制 临床应用和主要不良
12、反 应 p掌握红霉素 阿奇霉素 克拉霉素等药物的 作用特点 临床应用和主要的不良反应 p掌握林可霉素类和万古霉素类的作用特点 主要的临床应用和不良反应 28 A型题 1 下列关于大环内酯类抗生素描述错误的是 A 抗菌谱相似 B 在碱性环境中抗菌作用减弱 C 在酸性环境中抗菌作用减弱 D 与细菌核糖体50S亚基结合 抑制细菌蛋白质 合成 E 本类药物间有不完全交叉耐药 2 对肺炎支原体作用最强的大环内酯类抗生素是 A 罗红霉素 B 吉他霉素 C 交沙霉素 D 阿奇霉素 红霉素 答案 29 A型题 3 军团菌感染应首选 A 青霉素 B 链霉素 C 土霉素 D 四环素 红霉素 4 大环内酯类药物对下
13、列哪类细菌所致感染无效 A 溶血链球菌 B 流感杆菌 C 大肠杆菌和变形杆菌 D 军团菌 衣原体和支原体 5 支原体肺炎首选药物 A 林可霉素 B 氨苄西林 C 红霉素 D 头孢唑啉 C 青霉素 答案 30 A型题 6 红霉素在何种组织中的浓度最高 A 骨髓 B 胆汁 C 肺 D 肾脏 E 肠道 7 容易渗透到骨组织中 对急 慢性骨髓炎疗 效好的药物是 A 罗红霉素 B 万古霉素 C 林可霉素 D 庆大霉素 E 克拉维酸 8 下列哪种药物对克林霉素所致假膜性肠炎有 较好疗效 A 红霉素 B 林可霉素 C 万古霉素 D 青霉素 E 氯霉素 答案 31 A型题 9 红霉素和林可霉素合用可 A 降低
14、毒性 B 增强抗菌活性 C 扩大抗菌谱 D 竞争结合部位产生拮抗作用 E 降低细菌耐药性 10 红霉素的作用是 A 抑制细菌蛋白质合成而抑菌 B 抑制细菌蛋白质合成而杀菌 C 抑制细菌细胞膜合成而抑菌 D 抑制细菌细胞膜合成而杀菌 E 抑制细菌蛋白质合成既可杀菌又可抑菌 答案 32 B型题 问题11 15 A 青霉素 B 舒巴坦 C 红霉素 D 林可霉素 E 万古霉素 11 可用于抗生素引起的假膜性肠炎 12 属 内酰胺酶抑制剂 13 预防感染性心内膜炎可用 14 急性骨髓炎可用 15 军团菌感染可用 答案 33 B型题 问题16 20 A 红霉素 B 吉他霉素 C 克林霉素 D 万古霉素 E
15、 多黏菌素 16 对耐青霉素及耐红霉素的金黄色葡萄球菌感 染热然有效的大环内酯类药物 17 对军团菌病治疗首选 18 通过影响胞浆膜通透性对铜绿假单胞菌产生 强大抗菌作用 19 剂量过大或肾功能不全可引起耳毒性 20 对敏感菌所致急 慢性骨及关节感染疗效好 答案 34 X型题 21 大环内酯类抗生素的特点是 A 抗菌谱窄 但比青霉素广 B 细菌对本类各药间不产生交叉耐药性 C 在碱性环境中抗菌活性增强 D 不易透过血脑屏障 E 主要经胆汁排泄 并进行肝肠循环 22 抑制细菌蛋白质合成的药物有 A 红霉素 B 氯霉素 C 四环素 D 林可霉素 E 氨基糖苷类 答案 35 X型题 23 具有耳毒性
16、的药物是 A 氨苄西林 B 氨基糖苷类 C 高效能利尿药 D 万古霉素 E 四环素 24 下列哪些药物属大环内酯类抗生素 A 红霉素 B 麦白霉素 C 吉他霉素 D 乙酰螺旋霉素 E 阿奇霉素 25 红霉素是那些疾病的首选药 A 军团菌病 B 弯曲杆菌所致败血症 C 肺炎球菌所致大叶性肺炎 D 支原体肺炎和沙眼衣原体所致的婴儿肺炎 E 白喉带菌者 答案 36 X型题 26 关于红霉素耐药性正确的是 A 易产生耐药性 B 不易产生耐药性 C 与其他药物间不存在交叉耐药性 D 与其他药物间存在交叉耐药性 E 停药数月后 仍可回复对细菌的敏感性 27 有关红霉素的不良反应叙述正确的是 A 胃肠道反应 B 血栓性静脉炎 C 胆汁淤积性黄疸 D 肾损伤 E 暂时性耳聋 答案 37 X型题 28 林可霉素的特点是 A 革兰阴性菌疗效好 B 革兰阳性菌感染的首选药 C 与红霉素合用可降低疗效 D 可用于治疗伪膜性肠炎 E 可用于治疗骨和关节感染 29 下列哪些药物不易透过血脑屏障 A 红霉素 B 麦白霉素 C 交沙霉素 D 林可霉素 E 克林霉素 答案 38 X型题 30 万古霉素的抗菌特点是 A
