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1、1早期治疗方案在防治肾移植术后 CMV 疾病中的应用作者：田晓辉，薛武军，丁小明，燕航，何晓利 【关键词】 巨细胞病毒Preemptive therapy for prevention and treatment of cytomegalovirus disease after renal transplantation【Abstract】 AIM: To evaluate the efficacy and costeffectiveness of preemptive therapy guided by cytomegalovirus (CMV)PP65 antigenemia and pr
2、ophylactic therapy. METHODS: Eighty cases who had undergone renal transplantation were randomly divided into 2 groups: preemptive therapy group (n=40), who were given ganciclovir (GCV, 250 mg/d) once at least 1 CMVPP65 positive cell per 2.0105 PBL (peripheral blood leucocyte) till the antigenemia be
3、came negative. Control group (n=40), who were given universal twoweekprophylaxis with GCV (250 mg/d) beginning at the 3rd week after transplantation. A 3month followup was conducted and the efficacy and 2costeffectiveness of the 2 groups were compared. RESULTS: There was no statistical difference be
4、tween preemptive therapy group and control group in the incidence of CMV disease, CMV active infection, relapse of CMV disease, CMVrelated mortality and sideeffects of ganciclovir. But the course of treatment in the former was shorter than that in the latter （8.53.2 ） d vs （14.00.0）d. Twelve of the
5、15 highrisk cases in the preemptive group received preemptive therapy, of whom 2 cases developed CMV disease but were cured. CONCLUSION: Preemptive therapy with ganciclovir, a more selective and shorter course of treatment, is as safe and effective as universal prophylaxis in preventing CMV disease
6、and protecting highrisk cases in renal transplant recipients.【Keywords】 kidney transplantation; cytomegalovirus; cytomegalovirus infections; preemptive therapy【摘要】 目的： 比较早期治疗与对所有患者进行预防性用药两种方案的临床效果. 方法： 将尸肾移植后患者 80 例分为两组： 早期治疗组（n=40） ，即在术后若监测到 CMVPP65 抗原血症阳性，则给予更昔洛韦（250 mg/d）治疗，直至抗原血症转阴； 对照组（n=40） ，所
7、有患者从移植后第 3 周开始均给予更昔洛韦3（250 mg/ d）治疗，持续 2 wk，随访时间 3 mo，观察两组对CMV 疾病的预防效果. 结果： 早期治疗组和对照组在 CMV 疾病发病率、CMV 活动性感染率、CMV 疾病复发率、CMV 相关死亡率以及更昔洛韦副作用等方面无显著性差异，但前者的平均疗程（8.53.2） d 较后者（14.00.0） d 缩短. 早期治疗组 15 例高危患者，12 例接受早期治疗，发生 CMV 疾病 2 例，均得到有效治疗. 结论： CMVPP65 抗原血症指导的早期治疗能有效的预防CMV 疾病的发生和保护高危人群，缩短了预防疗程. 【关键词】 肾移植；巨细
8、胞病毒；巨细胞病毒感染；早期治疗0 引言巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染是肾移植术后一种常见的并发症,也是术后早期最主要的感染和死亡原因. 据报道，CMV 活动性感染率在肾移植受者中为 50%75%，其中有10%30%的患者发展为有症状的 CMV 活动性感染（CMV 疾病）. 而且一旦发生严重的 CMV 疾病，特别是肺间质性炎症，死亡率高达 25%1. 所以，及时预防性抗病毒治疗是降低移植术后 CMV活动性感染所致不良后果的关键. 目前使用抗病毒药物阻止 CMV 活动性感染和（或）疾病主要有两种不同方案： 对所有的移植后4患者进行预防性用药； 早期治疗，即在常规监测中
9、，通过敏感的诊断技术，发现无症状的 CMV 活动性感染就给予抗病毒治疗. 以上两种方案，在各个移植中心均有应用，但尚没有各种方案的比较研究. 我们利用 CMVPP65 抗原监测指导早期治疗方案，比较早期治疗与对所有患者进行预防性用药两种方案的临床效果. 1 对象和方法1.1 对象尸肾移植患者且患者及家属同意接受本项临床观察为研究对象. 200306/200401 我院尸肾移植受者 80(男 54，女 26)例，年龄1867（平均 39.111.6）岁. 1.2 方法尸肾移植后患者简单随机化分为两组：早期治疗组和对照组，各 40 例. CMV 监测： 对照组患者，术后 3 mo 内每周采患者外周
10、静脉血监测 CMVDNA, CMVIgG, IgM；早期治疗组，术后 3 mo内每周采患者外周静脉血监测 CMVDNA, CMVIgG, IgM 以及CMVPP65 抗原. 其中 CMVDNA 的检测采用定性 PCR 法（PCR 诊断试剂盒由上海复兴高科技有限公司提供） ，CMVIgG, IgM 采用5ELISA 法（检测试剂盒由深圳华美公司提供） ，CMVPP65 抗原采用免疫荧光法（荷兰 IQ products 公司的 CMV Brite 试剂盒） ，并计数 CMVPP65 抗原阳性细胞数. CMVPP65 抗原血症阳性，CMVPCR 连续 2 次测定阳性以及CMVIgM 阳性，具有一个即
11、可诊断为 CMV 活动性感染；以上三条中的一条，加上下列表现：发热（体温38，持续超过 2 d） ，白细胞减少（3.0109/L） ，血小板减少（101012/L ） ，单核细胞增多，关节疼痛，间质性肺炎，胃肠炎，肝功损害，视网膜炎等，即可诊断为 CMV 疾病. 或者三种检测均为阴性，但有上述表现，不能用其他原因解释，试用更昔洛韦治疗有效者，亦可诊断. 早期治疗组术后若监测到 CMVPP65 抗原阳性，则给予更昔洛韦治疗（250 mg/d） ，静脉滴注，持续用至抗原转阴，再用 1wk 左右. 对照组术后第 3 周起均给予更昔洛韦（ 250 mg/d） ，静脉滴注，持续 2 wk. CMV 疾病
12、治疗时，使用更昔洛韦 250 mg，静脉点滴，每12 h 1 次，直至症状消失后或 CMVPP65，CMVDNA 转阴，再减至 250 mg，1 次/d，持续 12 wk. 若更昔洛韦治疗无效，立即换用膦甲酸钠.统计学处理： 所有计量资料以 xs 表示，统计软件用SPSS10.0，计量资料采用 t 检验或 t检验；计数资料采用 2检验. P0.05 表示有统计学意义 . 62 结果将两组的年龄、性别、原发病、术前透析时间和方式、供肾冷热缺血时间、组织配型、CMV 血清学配比和免疫抑制剂方案进行均衡性检验，经 2检验两组病例无显著性差异（P0.05）. 2.1CMVPCR 首次检出阳性和 CMV
13、 疾病发病时间对照组CMVDNA 首次阳性检出时间（ 51.519.1） d，早期治疗组（22.914.7） d（P0.05 ）. 对照组 CMV 疾病的发病时间（66.63.8 ） d，早期治疗组（25.50.7）d （P0.05）. 3 讨论随着移植技术的不断成熟和新型免疫抑制剂的出现，人/器官的存活率不断提高. 但移植术后感染仍是威胁患者及移植器官存活的一个重要因素. 巨细胞病毒感染是一种常见而重要的并发症,一方面诱导急性排斥反应的发生，并与慢性排斥反应的发生密切相关2 ；另一方面引起宿主免疫抑制，导致各种机会性感染，严重威胁患者及移植器官的存活. 由于 CMV 疾病治疗困难，病死率高，
14、故主张早期给予预防性抗病毒化疗，以期在 CMV 感染发展到 CMV 疾病前阻止病毒的复制. 目前预防性抗病毒的化疗方案主要有以下两种： 第一是对所有的移植后患者进行预防性化疗. 这种方案虽然可以使 CMV 疾病的发生率降至 09%，但需要对所有的患者进行治疗. 由于更昔洛韦引起粒细胞缺乏所致的细菌感染也增加，而且扩大的治疗使病毒的抗原递呈受抑制，机体抗 CMV 特异性 T 细胞反应的重建时间延迟，增加了后期 CMV 疾病的发病率3，4. 第二种方案是早期治疗（preemptive therapy） ，即在常规监测中发现无症状 CMV 活动性感染即开始预防性抗病毒治疗，这个方案最经典的研究是Bo
15、eckh 等5报道的以 CMVPP65 抗原指导的更昔洛韦预防组中，88.8%发生 CMV 疾病，显著高于术后 100 d 均给予更昔洛韦治疗组（0.9%） ，并将实验不理想的原因归结为 CMVPP65 抗原阳性诊断标准定得太高. 后来的一些报道修正了上述诊断标准，而获得满意的预防效果. CMV 疾病的发病率和临床表现决定于移植器官的种类和免疫抑制的强度. 一般来说，肾移植临床表现较轻，死亡率小. 所以对于肾移植患者是否均需给予预防性治疗仍需讨论，而且上述两种方案的对比性研究尚未见报道.基于上述分析，我们设计此实验：将肾移植术后患者随机分为预防性用药组（对照组）和 CMVPP65 抗原血症指导的早期治疗组，并比较两种方案对 CMV 疾病的预防效果. 结果表明，早期治疗组与对照组在 CM
