利伐沙班Rocket AF研究介绍

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1、利伐沙班ROCKET AF研究介绍 uAF 是一种高发疾病1 6 抗凝剂与房颤风险因素 ATRIA 研究 美国的患病率估计在1 左 右1 u在美国 大约有230万房颤患者 在欧洲为450万1 7 u在中国 AF患病率在男性中为 1 4 在女性中为 0 7 8 总共约 800万人 1 Go et al JAMA 2001 2 Heeringa et al Eur Heart J 2006 3 Frost et al Int J Cardiol 2005 4 DeWilde et al Heart 2006 5 Miyasaka et al Circulation 2006 6 Zhou 7 Fu

2、ster et al Circulation 2006 8 Chien et al Int J Cardiol 2008 AF的患病率 疾病 风险率 与无疾病个体相比 房颤4 8 心衰4 3 高血压3 4 冠心病2 4 Wolf et al 1991 房颤是卒中强烈的独立危险因素 相对危险度下降 95 CI AFASAK I SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT All trials N 6 与安慰剂相比 华法林使卒中相对危险下降62 100500 50 100 华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂 1 Hart et al Ann Intern Med 1999 对照组的患者

3、允许使用安慰剂 62 48 72 ESC 2010指南推荐 u重大危险因素 既往脑卒中 TIA 或系统性栓塞史 年龄 75 岁 u临床相关非危大风险因素 心衰或中重度LV收缩功能障碍 如 LV EF 75 岁 时间 小时 体重 70 80 kg n 12 体重 50 kg n 12 体重 120 kg n 12 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0246810 12 14 16 18 20 22 24 利伐沙班血浆浓度 g l 体重对利伐沙班PK PD无显著影响 u对药代动力学 PK 无相 关影响 对AUC无影响 体重 50 公斤的个体中 Cmax增加 24

4、但不认 为具有临床相关性 uPK和药效学 PD 密切相 关 Data from Kubitza D et al J Clin Pharmacol 2007 47 218 226 健康人群中使用利伐沙班 10 mg 利伐沙班具有稳定的药代动力学 u生物利用度高 u半衰期 7 11小时 u与常用的合并用药 非甾体类抗炎药 乙酰水杨酸 地高辛 阿 托伐他汀 之间相互作用小 u不建议与CYP3A4和P gp的强效抑制剂全身用药时 合用 包括 吡咯 抗真菌剂 例如酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑和泊沙康唑 HIV蛋白酶抑制剂 氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小 可以谨慎地合并用药 u双通道消除 1 3 以原

5、型从肾脏消除 2 3 通过肝脏代谢成无活性的产物 多次给药之后无明显蓄积 无主要或活性的循环代谢物 u无需监测 凝血功能 调整剂量 Kubitza et al Eur J Clin Pharmacol 2005 Clin Pharmacol Ther 2005 Blood 2006 Weinz et al ISSX 2004 利伐沙班在特殊人群中的使用 u肾功能不全患者 轻度肾功能不全 肌酐清除率50 80mL min 的患者无需剂量调整 中重度肾功能不全 肌酐清除率15 49mL min 的患者需谨慎用药 肾功能衰竭的患者 肌酐清除率 15mL min 不推荐使用利伐沙班 u肝功能不全患者

6、轻度肝损伤 ChildPugh A 的肝硬化患者无需剂量调整 利伐沙班禁用于中重度肝损伤 ChildPugh B 安全性分析人群的安全性报告包括了该中心的数据 8 20 79 103 临床观察期 描述 治疗期首次用药至末次用药2天内的所有事 件 中心结束通知从随机分组到中心结束通知期间发 生的所有事件 中心结束通知 即预 期达到预设 的事件发生数的时间 点 该中心被通知安排临床试验结 束 相关事宜 包括中心结束通知之前 治疗期内及治疗期外发生的所有事 件 临床观察期 预先设定的监测 程序 SAP 治疗期间 治疗期内及治疗 期外 主要终点 脑卒中及栓塞 主要终点 脑卒中及栓塞 脑卒中 栓塞及 血

7、管性 死亡 脑卒中 栓塞 MI 血管 性死亡 全因死亡 全因死亡 符合方案分析人群 安全性分析人群 ITT 终点观察期人群 注 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间 非劣效性 优效性 研究情况 利伐沙班组华法林组 ITT n 失去随访 n 提前中断 n 撤回知情同意书 n 平均 25th 75th 治疗时间 天 平均 25th 75th 随访时间 天 7131 18 1693 23 9 626 589 396 805 706 522 884 7133 18 1589 22 4 620 593 404 810 708 518 886 利伐沙班组 N 7081 华法林组 N

8、 7090 年龄 岁 73 65 78 73 65 78 女性 40 40 种族 白人 黑人 亚洲人 83 1 13 83 1 13 地区 北美 拉丁美洲 亚太地区 中欧国家 西欧国家 19 13 15 38 15 19 13 15 38 15 肌酐清除率 ml 分钟 30 80 21 47 32 21 48 31 数值均为均数 IQR 基于意向性治疗人群 人口统计学的基线特征 利伐沙班组 N 7081 华法林组 N 7090 CHADS2 评分 均值 2 3 4 5 6 3 48 13 43 29 13 2 3 46 13 44 28 12 2 既往用过 VKA 6263 充血性心力衰竭 6

9、362 高血压 9091 糖尿病 4039 既往有脑卒中 TIA 栓塞史 5555 既往心梗病史 1718 基于意向性治疗人群ITT 人口统计学基线特征 32 ROCKET AF 主要疗效终点ITT 利伐沙班 华法林 累积的事件发生率 0 1 2 3 4 5 6 自随机分组以来的天数 1204802403606008407200 ITT人群 HR 0 88 0 75 1 03 p 0 001 非劣效性 p 0 12 优效性 处处于风险风险的受试试者数 利伐沙班 7 0816 8796 6836 4705 2644 1052 9511 785 华法林 7 0906 8716 6566 4405

10、2254 0872 9441 783 卒中或全身性栓塞 Patel MR et al 2011 33 ROCKET AF 完成治疗和停止治疗的主要终点 自随机分组以来的天数 840 处于风险的受试者数 利伐沙班7 081 6 3095 8745 543 4 394 3 354 2 372 1 3922 0881 270986775543364211101 华法林 7 0906 3975 9765 602 4 432 3 401 2 408 1 4071 9621 19388068147032619696 ITT人群 完成治疗和停止治疗 ITT人群 事后分析 在盲态治疗期间的事件 完成治疗 利伐

11、沙班 华法林 累积事件发生率 0 1 2 3 4 5 6 7 0120480240360600720 8 9 10 8 Cumulative event rate 0 1 2 3 4 5 6 7 0120480240360600720840 9 自停止治疗以来的天数 10 从前用华法林治疗 从前用利伐沙班治疗 提前终止后的事件 停止治疗 HR 0 79 0 66 0 96 p 0 02 优效性 Patel MR et al 2011 HR 1 10 0 79 1 52 p 0 58 优效性 ROCKET AF 主要疗效终点 利伐沙班 组 n N 每年 华法林 组 n N 每年 危害比 95 C

12、I p 值 非劣 效性 优效 性 符合方案 人群 完 成治疗者 188 6 95 8 1 7 241 7 0 04 2 2 0 79 0 66 0 96 0 00 1 安全性人 群 完成 治疗者 189 7 06 1 1 7 243 7 0 82 2 2 0 79 0 65 0 95 0 02 ITT269 7 08 1 2 1 306 7 0 90 2 4 0 88 0 75 1 03 0 00 1 0 12 ITT完成治疗188 1 7 240 2 2 0 79 0 66 0 96 0 02 ITT停止治疗81 4 7 66 4 3 1 10 0 79 1 52 0 58 主要有效性终点

13、卒中或全身性栓塞 完成治疗和停止治疗的ITT 事后分析 Patel MR et al 2011 关键的次要疗效终点 利伐沙班 组 事件发生 率 华法林 组 事件发 生率 HR 95 CI P value 血管性死亡 脑卒中 栓塞 3 113 63 0 86 0 74 0 99 0 03 4 脑卒中类型 出血性 缺血性 未知 0 26 1 34 0 06 0 44 1 42 0 10 0 59 0 37 0 93 0 94 0 75 1 17 0 65 0 25 1 67 0 02 4 0 58 1 0 36 6 非CNS栓塞0 040 190 23 0 09 0 61 0 00 3 心梗0 9

14、11 120 81 0 63 1 06 0 12 1 全因死亡 血管相关 非血管相关 未知原因 1 87 1 53 0 19 0 15 2 21 1 71 0 30 0 20 0 85 0 70 1 02 0 89 0 73 1 10 0 63 0 36 1 08 0 75 0 40 1 41 0 07 3 0 28 9 0 09 4 0 37 0 事件发生率为每100患者每年 基于治疗人群的安全性 在治疗范围的时间 TTR INR数据 INR 范围 华法林 中位数 25th 75th 1 52 7 0 0 9 0 1 5 to 1 87 9 3 5 14 0 1 8 to 3 0 to 3

15、24 0 1 9 6 5 3 2 to 5 07 9 3 3 13 8 5 00 0 0 0 0 5 基于 Rosendaal 分析方法 包括所有INR数值 基于安全性分析人群 主要安全性终点 利伐沙 班组 华法林 组 事件发 生率 事件发 生率 HR 95 CI P 值 大出血及临床相 关非大出血事件 14 9114 52 1 03 0 96 1 11 0 44 2 大出血事件 3 603 45 1 04 0 90 1 20 0 57 6 临床相关非大 出血事件 11 8011 37 1 04 0 96 1 13 0 34 5 事件发生率为每100病例年 基于治疗人群的安全性 利伐沙 班组

16、华法林 组 事件发 生率 或 N 率 事件发 生率 或 N 率 HR 95 CI P 值 大出血事件 血红蛋白下降 2 g dL 输血 2 单位 重要器官出血 出血导致死亡 3 60 2 77 1 65 0 82 0 24 3 45 2 26 1 32 1 18 0 48 1 04 0 90 1 20 1 22 1 03 1 44 1 25 1 01 1 55 0 69 0 53 0 91 0 50 0 31 0 79 0 57 6 0 01 9 0 04 4 0 00 7 0 00 3 颅内出血 55 0 49 84 0 74 0 67 0 47 0 94 0 01 9 脑实质37 0 33 56 0 49 0 67 0 44 1 02 0 06 0 脑室内2 0 02 4 0 04 硬膜下14 0 13 27 0 27 0 53 0 28 1 00 0 05 1 蛛网膜下腔4 0 04 1 0 01 事件发生率为每100病例每年 基于治疗人群的安全性 主要安全性终点 不良事件及肝酶监测数据 数值为 N 基于安全性分析人群 利伐沙班组 N 7111 华法林组 N 7125 所有不良事