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1、慢性肾脏病中的钙化问题 David A Bushinsky MD 医学 药理学 生理学 John J Kuiper 杰出教授 罗切斯特大学医学院 肾病科主任 罗切斯特大学医学中心 罗切斯特市 纽约州 美国 Disclosure Statement The content and clinical recommendations with the best evidence available from all sources which I am involved will promote quality or improvements in healthcare and will not p
2、romote a specific proprietary business interest of a commercial interest in nature I will uphold academic standards to ensure balance independence objectivity and scientific rigor in my role in the planning development or presentation of this CME activity including any presentation of therapeutic op
3、tions The content will be well balanced evidence based unbiased I will inform learners when I discuss or reference investigational or off label use of therapeutic agents or product eGFR 与死亡率和心血管事件发生率的相关性 N 1120295例成年受试者 年龄标准化发生率 100病人年 心血管事件定义为 因冠心病住院 心衰 缺血性卒中和外周动脉 疾病 100病人年 Go AS et al N Engl J Med
4、 2004 351 1296 1305 eGFR mL min 1 73 m2 0 76 1 08 0 2 4 6 8 10 12 14 6045 59 30 44 15 29 15 4 76 11 36 14 14 全因死亡率 eGFR 与死亡率和心血管事件发生率的相关性 N 1120295例成年受试者 年龄标准化发生率 100病人年 心血管事件定义为 因冠心病住院 心衰 缺血性卒中和外周动脉 疾病 100病人年 eGFR mL min 1 73 m2 0 76 1 08 0 2 4 6 8 10 12 14 6045 5930 4415 29 15 4 76 11 36 14 14 全因死
5、亡率 Go AS et al N Engl J Med 2004 351 1296 1305 心血管事件发生率 36 60 2 11 3 65 11 29 21 80 0 5 10 15 20 25 30 35 40 6045 5930 4415 2985 年龄 年心血管死亡 Foley RN et al Am J Kidney Dis 1998 32 suppl 3 S112 S119 透析患者的死亡原因 Stenvinkel et al Comprehensive Clin Neph 2007 慢性肾脏病的危险因素 Stenvinkel et al Comprehensive Clin N
6、eph 2007 慢性肾脏病的危险因素 Stenvinkel et al Comprehensive Clin Neph 2007 CKD MBD的病理生理学 磷代谢平衡 成人体内含磷总量700 g 85 在 食物 1200 mg 日 1350 mg 日 粪便排泄 400 mg 日 排泄 150 mg 日 吸收 950 mg 日 骨形成 300 mg 日 骨吸收 300 mg 日 血液 8079 7069 6059 5049 4039 3029 20 20 GFR 水平 20 25 N 1814 Levin A et al Kidney Int 2007 71 31 38 CKD 各期的血清
7、FGF 23 水平 ESRD 终末期肾病 25 000 20 000 15 000 1500 1000 500 0 12345ESRD FGF 23 RU mL CKD分期 Pande S et al Nephron Physiol 2006 104 p23 p32 FGF 23 与 PTH 的对比 FGF 23PTH 产生部位成骨细胞甲状旁腺主细胞 主要刺激因素磷负荷 高磷血症低钙血症 主要调节因素磷钙磷 对尿磷的作用磷尿磷尿 对1 25 D合成的作用抑制促进 iPTH 25 OH D和1 25 OH 2D水平的进展 早期肾脏病的评估研究 SEEK研究 前瞻性 观察性 多中心研究 n 355
8、 n 61 n 117 n 230 n 396 n 358 n 204 n 93 CKD 2CKD 3CKD 4 eGFR 区间 mL min 1 73 m2 钙和磷水平 mg dL Levin A et al Kidney Int 2007 71 31 38 血磷水平伴随着肾功能下降而上升 Kestenbaum B J Am Soc Nephrol 2005 16 20 血磷水平伴随着肾功能下降而上升 Craver L et al Nephrol Dial Transplant 2007 22 1171 1176 N 13 CKD1 74 CKD2 176 CKD3 41 CKD4 6 CK
9、D5 血磷 mg dL i PTH pmol L 1400 1200 1000 800 600 400 200 N 14 CKD1 75 CKD2 180 CKD3 43 CKD4 7 CKD5 24小时尿磷 mg 24 hours 磷排泄分数 160 140 100 80 60 40 20 120 0 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 N 174 CKD1 341 CKD2 856 CKD3 354 CKD4 111 CKD5 0 10 20 30 N 174 CKD1 341 CKD2 856 CKD3 354 CKD4 111 CKD5 CKD中磷代谢平衡被打破 食物 12
10、00 mg 日 1350 mg 日 粪便排泄 400 mg 日 排泄 150 mg 日 吸收 950 mg 日 骨形成 100 mg 日 骨吸收 150 mg 日 血液 1 磷库 尿磷排泄 750 mg 日 CKD中磷代谢平衡被打破 食物 1200 mg 日 骨形成 100 mg 日 骨吸收 150 mg 日 尿液排泄 750 mg 日 吸收 950 mg 日 排泄 150 mg 日 磷库 200 100 1350 mg 日 心血管 粪便排泄 400 mg 日 血液 继发性甲状旁腺功能亢进的病理生理学 1 25 OH 2D3 P Ca2 PTH 慢性肾脏病 骨病和系统毒性 FGF 23 FGF
11、 23和PTH 均 促进尿磷排泄 PTH 1 25D Phos FGF 23 这些因素并非相互独立 而是相互依赖 这些因素并非相互独立 而是相互依赖 因此 不能仅仅关注单一指标 慢性肾脏病 矿物质骨疾病 钙化 骨病 实验室指标异常 血管和软组织钙化 异常骨 骨转换 矿化 骨量 骨线性生长 骨强度 升高 FGF 23 PTH 磷 降低 1 25 OH 2D3 钙 CKD MBD Kidney Disease Improving Global Outcomes KDIGO CKD MBD Work Group Kidney Int 2009 76 矿物质代谢异常的严重危害 血磷升高 则心血管疾病风
12、险也升高 Dhingra R et al Arch Intern Med 2007 167 879 885 Framingham 后代研究 n 3368 1 6 1 4 1 2 1 0 0 8 0 6 0 4 02 62 83 03 23 43 63 8 血磷水平 mg dL 心血管疾病的风险 HR 血磷正常范围 血磷越高 则肾功能衰退速度越快 中位随访时间 337 31 1442 天 肾功能下降 mL min month 透析前治疗开始时的血磷水平 mg dL 基线eGFR 13 5 4 mL min 1 73m2 n 448 r 0 19 P5 0 血磷水平 mg dL 校正死亡风险 HR
13、 血磷水平若高于或低于某个水平 死亡风险更高 Block GA J Am Soc Nephrol 2004 15 2208 Floege J Nephrol Dial Transplant 2011 26 1948 Kalantar Zadeh K et al Kidney Int 2006 70 771 FGF 23水平升高 则死亡风险更高 Q 四分位组 R 参照组 Kendrick J et al J Am Soc Nephrol 2011 22 1913 Guti rrez OM et al N Engl J Med 2008 359 584 N 400 P 0 05 N 1 099 F
14、GF 23 诱导大鼠左心室肥厚 7 days 14 days 7 days 14 days 未治疗 心肌内直接注射溶媒 心肌内直接注射FGF 23 J Clin Invest 2011 121 4393 钙化 人体内的钙分布 References 1 Houillier P Froissart M Maruani G Blanchard A What serum calcium can tell us and what it can t Nephrol Dial Transplantation 2006 21 29 32 2 Nordin BEC ed Calcium Phosphate an
15、d Magnesium Metabolism Clinical Physiology and Diagnostic Procedures New York NY Churchill Livingstone 1976 3 Hosking DJ Chamberlain MJ Calcium balance in chronic renal failure a study using in vivo neutron activation analysis Q J Med 1973 42 467 479 4 Bushinsky DA Contribution of intestine bone kid
16、ney and dialysis to extracellular fluid calcium content Clin J Am Soc Nephrol 2010 5 suppl 1 S12 S22 CKD 儿童的血管钙负荷 Shroff RC et al Circulation 2008 118 1748 1757 Permission requested 血管壁钙负荷 g L 正常 n 6 透析前 n 10 透析 n 24 P 0 0005 50 40 30 20 10 0 P 0 02 在各种CKD患者人群中 钙化是疾病的一个常见的持续进展的结果 1 Adapted from Russo D Corrao S Miranda I et al Am J Nephrol 2007 27 152 158 2 Spiegel DM Raggi P Mehta R et al Hemodialysis Int 2004 8 265 272 3 Chertow GM Burke SK Raggi P For Treat to Goal Working Group Kidney Int 20
