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1、巨幼细胞性贫血 Megaloblastic anemia 高举 MD PhD 儿科学教授 四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科 1 定义和基本概念 definition basic concepts 叶酸和维生素B12代谢 metaboism of folic acid cobalamin 病因和发病机制 etiology pathogenesis 诊断 diagnosis 治疗 treatment 内容介绍 Major Items 2 定义和基本概念 Definition Basic Concepts 大细胞贫血 包括巨幼红细胞贫血和非巨幼红细胞贫血 巨幼细胞性贫血 megaloblastic
2、 anemia 是指以 巨幼 样变 megaloblastic transformation 为共同形态学 特征的一组贫血 为最常见大细胞贫血 macrocytic anemia 类型 DNA生物合成和细胞分裂障碍 病理生理关键环节 Hb生物合成 相对正常 核浆发育不同步 nuclear cytoplasmic dyssynchronization 细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础 可同时累及三系细 胞 叶酸 维生素B12缺乏或代谢障碍 最常见病因 巨幼细胞贫血为造血系统表现 尚可出现神经精神等其他表现 3 叶酸和维生素B12代谢 叶酸 folic acid folate pterolyl
3、polyglutamates PteGlus 和VitB12均 为水溶性B族维生素 与胸腺嘧啶脱氧核苷 thymidine DNA合成 和蛋氨酸生物合成密切相 关 具有极为重要的生物学功能 VitB12即钴胺素 cobalamin 包括5 脱氧腺苷钴胺素 5 deoxyladenosyl Clb 甲基钴胺素 methyl Clb 羟钴胺素 hydroxo Clb 三种天然形式 以及氰钴胺维生素 cyano Clb 钴胺素是人体唯一 储存的水溶性Vitamin 4 叶酸 VitB12每日推荐摄入量 recommended daily allowance RDA g d 年龄Folic acidV
4、itamin B12 0 6 months650 4 7 12 months800 5 1 3 yrs1500 9 4 8 yrs2001 2 9 13 yrs3001 8 14 18 yrs4002 4 19 yrs4002 4 Pregnant women6002 6 Lactating women5002 8 RDA recommended daily allowance developed by Institute of Medicine National Academy of Science USA refers the average daily intake that is su
5、fficient to meet the nutrient requirements of nearly all 97 98 healthy individuals in each age and gender group Dietary Folate Equivalent RDAs for folate accounting for the differences in absorption of naturally occurring dietary folate and the more bioavailable synthetic folic acid VitB12需求量1 g d 食
6、物含量20 30 g d 每日摄入量2 3 g d 5 叶酸和VitB12代谢的比较 叶酸VitB12 理化性质水溶性B族维生素水溶性B族维生素 食物来源绿色蔬菜 水果和豆类禽蛋 乳类 猪牛肉和鱼 水溶性yesyes 储存量和部位肝脏 约7mg 5 10mg 3mg 2 5mg 肝脏 肠道吸收部位十二指肠和空肠回肠 代谢功能一碳基团转运DNA和蛋氨酸合成 机体储存量4 5月所需2 12年所需 Dietary deficiency常见少见 巨幼细胞贫血yesyes 神经精神症状noyes 6 叶酸主要来源于绿色蔬菜 肝脏和肉类 每日需要量 200 400 g 每日更新率 turn over ra
7、te 2 4 单纯停止摄入数月后即可发生缺乏 VitB12只能由微生物合成 因此主要来源于动物性食物 肉 类 禽蛋和乳汁品 每日需要量1 3 g 每日更新率 turn over rate 仅0 03 0 06 单纯停止摄入数年才 会发生缺乏 7 叶酸无生物学活性 必须经二氢叶酸还原酶代谢为四氢叶酸 叶酸分子结构磺胺分子结构 磺胺结构与对氨基苯甲酸极为相似 影响后者掺合 从而抑制细菌叶酸 生成 为磺胺关键抗菌机制 8 叶酸及衍生物分子结构 Coenzyme in many reactions involving transfer 1 carbon atom to other compounds
8、The single carbon groups can be carried on N5 N10 or bridged between both these nitrogens 亚胺甲基 formimino 甲酸基 form yl 亚甲基 methylene 甲叉亚甲基 methenyl 9 叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程 肠道吸收过 程远较VitB12简单 食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体 主要经十二指 肠和小肠近端叶酸受体 转运蛋白 吸收入血 转运至肝脏 并代谢为5 甲基四氢叶酸 5 methyltetrahydrofolate 5 MTHF 遗传性叶酸受体 转运蛋白缺乏导致
9、 遗传性叶酸吸收异常 hereditary folate malabsorption HFM 但极为罕见 甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR 和谷氨酸亚胺甲基转移酶 glutamate formiminotransferase 缺乏也可导致先天性 叶酸代谢异常 叶酸吸收和转运 10 THF 四氢叶酸 FR 叶酸受体 PCFT 质子偶联叶酸转运蛋白 RFC1 还原型叶酸载体 FGCP folylpoly glutamate carboxypeptidase 11 食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合 胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的 R蛋白结合 十二指肠中胰酶降解Cbl R蛋白复
10、合物 释放出Cbl与内因 子 intrinsic factor IF 结合 在回肠远端 Cbl IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合 进入 细胞与氰钴胺转运蛋白 transcobalamin TC 结合 最终经 门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织细胞 Cbl TC复合体经内吞方式进入细胞 最终酶解代谢为两种 活性成分甲基氰钴胺 methylcobalamin 和腺苷氰钴胺 adenosylcobalamin 钴胺素吸收和转运 12 Cbl细胞内代谢过程 腺苷钴胺素 AdoCbl 催化甲基丙二酰辅酶A methylmalonylCoA 代谢为琥珀酰辅酶A succinylCoA 参与线粒体
11、三羧酸循环 Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子 胞浆内催化同型半胱氨酸 homocysteine 代谢为蛋氨酸 methionine 这一代 谢过程与叶酸代谢密切相关 13 叶酸和Cbl代谢密切相关 叶酸 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 DHFR 四氢叶酸 5 10 亚甲基四氢 叶酸 5 甲基四氢叶酸 甲酸基 formyl 四 氢叶酸 14 这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5 methyl THF重新转化为THF 完成叶酸循环 否则叶酸将阻滞于N5 methyl THF Trap V itB12为DNA和蛋氨酸合成所必须 VitB12缺乏时血清叶酸水平降低 叶酸和V itB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症
12、 临床上 血 清叶酸水平 降低和同型 半光氨酸水 平增高均无 法鉴别叶酸 或VitB12缺 乏所致巨幼 红细胞贫血 钴胺素缺乏影响叶酸循环 methyl THF trap 15 摄入减少 decreased intake 吸收障碍 impaired absorption 需求增加 increased demand 利用或代谢异常 impaired utilization or metabolism 叶酸摄入不足为营养性巨幼细 胞贫血最常见病因 而单纯 VitB12摄入不足所致MA少见 成人叶酸需求量0 4mg d 储存 量7mg 每天更新率5 停止摄 入后数月即发生叶酸缺乏 叶酸肠道吸收过程相
13、对简单 遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见 钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤 任何环节异常均可导致VitB12缺 乏 VitB12每日更新率极低 停止摄入 后数年才会发生缺乏 很少因单 纯摄入不足导致缺乏 叶酸和或VitB12缺乏 病因 Etiology 16 叶酸摄取不足 单纯羊乳喂养 空肠异常导致叶酸吸收障碍 1 腹部疾病 2 空肠切除术后 3 热带口炎性腹泻 药物影响肠道叶酸吸收 叶酸需求增加 1 妊娠 2 早产 3 慢性溶血系性贫血 4 恶性肿瘤 5 慢性炎性疾病 叶酸丢失增加 1 长期透析治疗 2 某些皮肤疾病 先天性叶酸吸收和代谢异常 1 遗传性叶酸吸收障碍 2 谷 氨酸亚胺甲基转移酶缺乏
14、其他原因 酒精中毒 AED药物 口服避孕药等 叶酸缺乏的原因 causes of folate deficiency 17 钴胺素缺乏的原因 causes of cobalamin deficiency 1 食物中Vit12摄取不足 单纯母乳 长期素食者 strict vegetarian 2 食物中Vit12释放障碍 胃酸不足 食物VitB12吸收障碍 3 内因子 IF 分泌不足 1 恶性贫血 2 胃大部切除术后 3 先天性IF缺乏 4 VitB12 IF复合物释放障碍 1 胰酶分泌不足 2 Zollinger Ellison 综合征 5 影响食物VitB12的因素 1 肠道菌群失调 2 阔
15、节裂头绦虫感染 6 回肠远端VitB12吸收异常 1 回肠切除术后 2 炎性肠病 3 热带口炎性 腹 泻 4 选择性VitB12吸收障碍伴蛋白尿 Imerslund Grasbeck 综合征 7 药物影响VitB12吸收 氨基水杨酸 新霉素 秋水仙碱 双胍类和消胆胺等 8 一氧化氮灭活5 甲基钴胺素 9 先天性VitB12转运和代谢缺陷 1 transcobalamin II缺乏或异常 2 甲基钴 胺素和或腺苷钴胺素 adenosylcobalamin 合成障碍 18 巨幼细胞性贫血的病因和发病机制 病因和分类病因和发病机制 营养性巨幼红细胞贫血叶酸和或VitB12摄入减少 恶性贫血内因子缺乏
16、或抗体导致VitB12吸收障碍 药物相关性 药物 如MTX 影响叶酸代谢和利用 核苷类似物影响核酸合成 MDS和CDA等 造血细胞增殖分化异常和无效造血等影响血细 胞DNA合成 叶酸和或 VitB12缺 乏 DNA合成障碍 核分裂和细胞 增殖时间延长 Hb合成正常 核发育落后 胞体增大 巨幼红细胞 巨幼粒细胞和 分叶过多现象 巨大血小板 蛋氨酸合成障碍 贫血或 三系降低 神经精神症状 血细胞生 成减少 破坏增多 19 临床表现 Clinical Manifestations 高峰发病年龄 6个月 2岁 起病 缓慢 一般表现 虚胖或颜面轻度浮肿 毛发纤细发黄 严重者 出现皮肤出血性皮疹 血液系统表现 面色苍白蜡黄 乏力 常伴肝脾肿大 神经精神症状 烦躁不安 易怒等 VitB12缺乏者尚可出 现表情呆滞 反应迟钝 运动和智力发育落后甚至倒退 严重者出现肢体震颤 感觉异常 共济失调 甚至抽风 消化系统症状 厌食 恶心 呕吐 腹泻 舌炎等 粘膜 细胞核酸合成障碍 20 外周血象 大细胞贫血 macrocytic anemia MCV 100fl MCH 32pg 严重时出现全血细胞减少 网织红
