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1、 比较基因组学 Comparative Genomics 1 n比较基因组学的基本概念 n比较基因组学的应用 n比较基因组学的研究方法 n比较基因组学与进化 n模式生物与比较基因组学研究 比较基因组学 2 比较基因组学的基本概念 3 n 伴随着基因组的研究 相关信息出现了爆炸性增长 迫 切需要对大量基因组数据进行处理 比较基因组学作为 一门重要的工具学科应运而生 n 比较基因组学是通过对系统发育中的代表性物种之间 的全方位基因和基因家族的比较分析 构建系统发育 的遗传图谱 来揭示基因 基因家族的起源和功能及其 在进化过程中复杂化和多样化的机制 比较基因组学的基本概念 4 n揭示非编码功能序列
2、n发现新基因 n发现功能性SNP n阐述物种间的进化史 n阐明人类疾病过程的分子机制 比较基因组学的应用 5 物种完成 年份 总长度 Mb 已完成总长 的百分数 占常染色质 百分数 Mb 基因数 Mb 酵母19961293100483 线虫19989699100197 果蝇20001166497117 拟南芥200011592100221 人类第22染色体199934709716 人类第21染色体200033751007 人类全基因组 Public Sequence 20012693849012 人类全基因组 Celera Sequence 200126548399 9315 基本完成基本完成
3、DNADNA序列分析的真核生物基因组比较序列分析的真核生物基因组比较 6 n1999年12月1日 人体第22对染色体的遗传密码破译 人类首次成功完成人体染色体基因完整序列的测定 英 美 日三国研究人员合作完成 n 第二小的染色体 34Mb 发现679个 基因 55 新发现 n 先天性心脏病 免疫功能低下 精神分裂症 智力低下 出生缺 陷以及许多恶性肿瘤 白血病 n 679个基因中 545个是功能基因 134个是假基因 曾经发生过 作用 但现在已不再发挥功能 n 200 300个功能和结构尚待确认的基因 n 160个人体基因与小鼠基因遗传密码相似 找到人类和生物在进 化过程中更深层的秘密 比较基
4、因组学的应用 7 n2000年5月 德国和日本科学家完成人体 第21对染色体测序 n最小的一对 33Mb 人体全部的1 n127个基因 估计还存在98个基因 n多种遗传疾病相关基因 n白血病 n唐氏综合症 n阿尔茨海默症 n躁郁症 躁狂抑郁多才俊 n肌肉萎缩性侧索硬化症 比较基因组学的应用 8 Down综合征DS Down Syndrome 21三体综合征 唐氏综合征 染色体异 常 3条21号染色体 先天愚型 妊娠前后 孕妇有病毒感染史 如流感 风 疹等 受孕时 夫妻一方染色体异常 夫妻一方年龄较大 妊娠前后 孕妇服用致畸药物 如四环素等 夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或污染环 境下工作 习惯
5、性流产史 早产或死胎的孕妇 长期饲养宠物者 比较基因组学的应用 9 n 第一章 剖析天才 n 第二章 躁狂抑郁症 n 第三章 牛顿 n 第四章 贝多芬 n 第五章 狄更斯 n 第六章 梵 高 n 第七章 减弱创造力 n 第八章 增强天才 朱立安 李布 Julian Lieb 医学博士 私人执业的精神病医师 艺术家和小说家 D 杰布罗 赫士曼 D Jablow Hershman 与朱立安 李布合著有 暴君的手足之情 躁狂抑 郁与绝对权力 天才的奥秘 躁狂抑郁与富于创造力的生命 等书 比较基因组学的应用 10 n2006年05月 1号染色体的基因测序完成 生命之书 的最后一个章节 n150名英国和
6、美国科学家 10年 块头最大 2 23亿bp 基因数量 最多 达3141个 是平均水平的两倍 破译难度最大 n350余种疾病 癌症 帕金森氏症 老年痴呆症 孤独症 智障 n发掘出诊断和治疗5000多种遗传疾病以及恶性肿瘤 心血管疾病和 其他严重疾患的方法 阻止甚至扭转一些疾病的遗传 n神经生物学 细胞生物学 发育生物学相关学科发展 比较基因组学的应用 11 利用不同物种基因组之间功能区域序列上 组织结 构上的同源性 n 对系统发育中的代表性物种之间的基因和基因家族的比较分 析 n 构建系统发育的遗传图谱 n 克隆新基因 n 揭示基因与基因家族的起源 功能 进化过程中复杂化和多 样化的机制 比较
7、基因组学的应用 12 n基因组比较作图Comparative mapping n基于基因组全序列的比较基因组学研究 n基于DNA芯片技术的比较基因组学研究 比较基因组学的研究方法 13 1 基因组比较作图Comparative mapping n利用共同的遗传标记 分子标记 cDNA克隆 基因克 隆 对相关物种进行遗传 物理作图 n比较遗传标记在相关物种基因组中的分布情况 揭示 物种间DNA或DNA片段上的同线性synteny 共线性 collinearity 微共线性microsynteny n对相关物种的基因组结构 基因组进化历程进行精确 分析 比较基因组学的研究方法 14 1 基因组比较
8、作图Comparative mapping n 同线性synteny 相关物种间同源染色体或染色体片段上存在 共同的遗传标记 但这些标记间的相对顺序可能存在差异 n 共线性collinearity 高度同线性 共同的遗传标记 且 标记排 列顺序保守 n 微共线性 一个小的基因组区域内 一段特定的DNA序列 存在共 线性的情形 YAC或BAC克隆的限制性图谱 DNA测序 比较分析发现基因组 的微共线性 比较基因组学的研究方法 15 2 基于基因组全序列的比较基因组学研究 n完成全基因组测序 针对全基因组序列进行比较分析 可精确到单碱基差异 n比较已有的全基因组序列 如拟南芥 水稻 杨树等 进行系
9、列研究 进展迅速 n全基因组测序工程浩大 耗费巨大 不可能对所有研究 的物种采用这种方式进行比较基因组研究 比较基因组学的研究方法 16 3 基于芯片技术的比较基因组学研究 n 以已知序列基因组为参考 通过芯片技术 进行未测序 基因组与参考基因组间的比较基因组杂交分析 n检测待比较基因组中对应DNA区域的存在 缺失 变异 n成本较低 研究结果可靠性较高 应用前景广阔 比较基因组学的研究方法 17 n基因组成的相似性 n基因共线性 基因排列顺序的一致性 n 宏观共线性 遗传连锁图上锚定标记排列次序的一致性 n 微观共线性 物理图上基因序列的一致排列 进化距离非常近的物种间保持很好的微观共线性 n
10、 在进化过程中 基因共线性被各种因素所破坏 进化距离越远的 物种之间基因共线性越差 n 物种间共线性程度可作为衡量它们之间进化距离的尺度 比较基因组学的研究方法 18 高度保守和高度变异 n X染色体极为保守 人类和猫的X染色体具有纵贯全条的共线性 n 在保守性较低的区段 基因进化速率快于整个基因组的平均进化 速率 种间基因组中很少表现共线性 甚至在同一物种的不同生态型 之间这些区段也会发生较大变异 n 当用基因共线性程度估算物种分化年代时 应当注意避免高度保 守和高度变异的区段 比较基因组学的研究方法 19 20 破坏基因组共线性的因素 n转座 n插入 n染色体重排 n区段加倍和缺失 比较基
11、因组学的研究方法 21 n图位克隆 跨物种基因克隆 n有效的基因克隆技术 随着植物分子标记遗传图谱的建立和基因分 子定位而发展起来 n根据基因组研究提供的高密度遗传图谱 大尺寸物理图谱 大片段 基因组文库和基因组全序列 利用分子标记辅助 直接克隆基因 n无需事先知道基因的DNA序列 无需了解基因的表达产物 n首先在拟南芥中取得成功 后来在番茄 大麦 小麦 甜菜 水稻 理论上适用于一切基因 n在水稻中运用该技术分离出抗白叶枯病基因Xa 21 Xa 1 抗稻瘟病 基因Pi b和矮生突变基因D1 n在基因组较小的模式植物中 分离被精确定位在大基因组中的基因 n避免大量重复序列的干扰 减少染色体步移的
12、次数 22 直系同源集簇 n由祖先基因衍生的一组基因 n种间同源物 不同基因组中执行同一生物学功能 n种内同源物 平行基因 同一基因组中因基因加 倍产生 n预测新基因功能 23 比较基因组学与进化 古细菌 产甲烷球菌 与原核生物比较 n 共同的染色体组织与结构 环状基因组 基因的操纵子结构 n 能量产生和固氮基因 与原核生物有很高同源性 n 蛋白质编码基因 与细胞分裂相关蛋白质 20多个无机离子运输蛋白的 ORF 与原核生物同源 n 调控模式 类似于原核生物 24 n与真核生物比较 n细胞遗传信息传递 转录和翻译系统 n分泌系统 n比较基因组学研究 n在进化系统树上 古细菌与真核生物亲缘关系比
13、原核 生物更近 n在自养生物的三个分支 细菌 古细菌和真核生物中 细菌的分化发生较早 25 模式生物与比较基因组学研究 模式生物 n原核生物 n酵母 n线虫 n果蝇 n小鼠 人类 n拟南芥 水稻 玉米 小麦 26 模式生物 model organism n 生物的一个物种species 在研究生命现象的过程中长期 反复地 被作为研究材料 n 其许多生命活动规律往往代表了许多物种共同的规律 n 对其形态 解剖 生理 生化 细胞及遗传进行全面分析和归纳 n 将对其研究中得出的规律 推演到相关的生物物种中 以加快其 他各种生物研究的步伐 27 模式生物具备的基本条件 n 容易培养 成本低廉 随时获取
14、以供实验研究 繁殖周期短 n 能在短时间内产生大量的后代 满足研究分析的需求 n 十分方便地取得种内的遗传变异体 n 已经过长期研究取得该物种的丰富背景信息 模式生物 model organism 28 模式生物基因组研究特点 1 压缩 的基因组 基因组通常比较小 编码基因比例较高 重 复序列和非编码序列较少 2 模式生物基因组中G C 含量高 同时CpG岛的比例也比较高 3 在模式生物特别在人的基因组中发现了重复 duplication 模式生物 model organism 29 4 在各种不同的物种中 大多数的重要生物学功能是由相当数量的同 源序列基因 Orthologous 蛋白承担
15、5 同线 synteny 连锁的同源基因在不同物种基因组中有相同连锁关 系 6 生物体的复杂性一般表现在 生物学 的复杂性 与基因组的C 值 大小及基因数量未必一定呈线性关系 C值悖论 模式生物基因组研究特点 模式生物 model organism 30 原核模式生物比较基因组学 基因组大小影响了基因数目还是基因尺度 n尿殖道支原体 已知最小的基因组0 58Mb 由此确 定能自我复制的细胞必需的一套最少的核心基因 n流感嗜血杆菌的基因组为1 83Mb 31 n 基因大小 流感嗜血杆菌基因平均900bp 尿殖道支原体的基因为 1040bp 差不多 n 基因密度 流感嗜血杆菌中平均1042bp 有
16、1个基因 尿殖道支原体 中平均1235bp 有1个基因 n 基因数量的差异 流感嗜血杆菌基因组有1743个ORF 而尿殖道支 原体只有470个ORF 原核模式生物比较基因组学 基因组大小影响了基因数目还是基因尺度 比较尿殖道支原体与流感嗜血杆菌这两个亲缘关系较远的生物基因组 选取其共同的基 因 共240个 再加上一些其他基因 组成一套含256个基因的最小基因组 32 酿酒酵母基因组 最简单的真核生物 n 基因组 12 068 kb 比单细胞的原核生物和古细菌大一个数量级 n 基因数 ORF 5887 比原核生物和古细菌要多很多 n 基因密度 1个基因 2kb 密度小于流感嗜血杆菌和尿殖道支原体 n酿酒酵母 最小的真核基因组 l裂殖酵母其次 密度是1 2 3kb 13 8Mb l线虫 简单多细胞生物 基因密度为1 30kb n 内含子 酿酒酵母4 的编码基因有内含子 裂殖酵母有40 编码基因 有内含子 33 酵母 良好的实验系统 n单细胞 可在特定的培养基上生长 能够完全控制其化学和物理环境 n酵母的生命周期也很适合被用来作遗传分析 可以构建一套16 条染色 体单倍型的详尽的图谱 n可将
