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1、正性肌力药 孙科 洋地黄类 非洋地黄类 拟交感胺类药物 磷酸二酯酶抑制剂 钙增敏剂 洋地黄类 心衰适应证 适用于慢性HF REF已应用利尿剂 ACEI 或ARB 受体阻滞 剂和醛因酮受体拮抗剂 LVEF 45 仍持续有症状的患者 伴有 快速心室率的房颤患者尤为适合 IIa类 B级 慢性心衰合并房颤控制心室率 慢性HF REF 无急性失代偿 症状性心衰患者合并持续性或永久性房颤 不能耐受 受体阻滞剂 者推荐地高辛 I类 B级 急性心衰中 洋地黄类能轻度增加心输出量 降低左心室充盈 压和改善症状 IIa类 C级 急性心衰合并房颤 为迅速控制心室率应考虑静脉用强心苷类 药物 I类 C级 洋地黄类 机
2、制 正性肌力 抑制心肌细胞膜钠 钾 ATP酶 使胞内钠离子增高 胞内钾离子减少 使得经胞 外钠离子与胞内钙离子交换减少 心肌兴奋时就有较多的钙离子释放 负性频率 正性肌力使得血流动力学改善 消除反射性交感神经张力增强 小剂量 地高辛0 125mg 可提高窦房结对迷走神经冲动的敏感性 减慢心率 大剂量 接近中毒剂量 可直接抑制窦房结 房室结和希氏束 出现窦性心动过 缓和房室传导阻滞 洋地黄类 机制 对血流动力学及心肌耗氧量的影响 取决于人体心血管功能 对心功能正常者有正性肌力作用 不增加心排出量 有时反而降低 对心衰患者 通过消除交感神经张力 松弛处于收缩的外周血管 降低后负荷 增强心肌收缩 增
3、加心排出量 耗氧量增加心肌收缩力增强 衰竭的心脏排空充分心脏容积缩小心输出量增加 室壁张力下降反射性地使心率下降外周阻力下降 耗氧量降低 总耗氧量降低 洋地黄类 机制 心脏电生理作用 对心肌电活动的直接作用及通过自主神经系统的间接影响 见下表 治疗量时ECG表现 服用治疗量的洋地黄后 心电图首先出现的是Q T间期缩短 ST T改变 此改变称为洋地黄影响 心电图上出现洋地黄影响 并不代表洋地黄已达足量 也不能作为停药指征 更不意味着中毒 图示洋地黄ST T形成过程 鱼钩状 作用部位 电电生理性质质 直接作用迷走作用总总效应应 起博点自律性 窦房结不变或降低轻度降低不变或降低 房室结及浦氏纤维不变
4、或增高不变或增高 兴奋兴奋 性 心房不变不变不变 心室不变不变 浦氏纤维 轻度增高轻度增高 传导传导 速度 心房轻度降低不变不变或降低 房室结降低降低降低 浦氏纤维轻度降低轻度降低 心室不变不变 有效不应应期 心房不变缩短缩短 房室结不变延长延长 浦氏纤维缩短不变或缩短 心室轻度缩短不变或缩短 洋地黄类 机制 心外作用 对血管直接作用 对人的动静脉有收缩作用 不被a受体阻断 可被钙离子拮抗药消除 对神经系统的作用 降低外周交感神经张力 增高迷走神经张力 中毒量可致中枢神经兴奋 呕吐 行为异常和精神症状 交感神经张力过高 心律失常 洋地黄类 药代动力学 分类类药药物给药给药 途 径 负负荷量 第
5、1日总剂总剂 量mg 维维持量 mg 有效血药药 浓浓度 ng ml 半衰期 H 显显效时时 间间 H 作用高峰 时间时间 H 完全消 失 天 慢效洋地黄 毒苷 PO0 7 1 20 05 0 113 25120 2162 48 1214 21 中效地高辛PO1 1 50 125 0 50 9 2 0361 24 63 6 甲地高 辛 PO0 4 说明书 0 8 1 2 书 籍 0 2 0 3 35 4710 20min 16 速效去乙酰 毛花苷 丙 IV1 0 1 6同地高辛33 3610min1 23 6 毒毛苷KIV0 25 0 50 2515 30215 10min0 5 23 洋地黄
6、类 药代动力学 分类类药药物吸收代谢谢药药物特点临临床选择选择 慢效洋地黄毒 苷 口服吸收迅速完全 90 以上 肝代谢清除 肾排泄20 30 只有一个羟基 脂溶性高 非极性 起效慢 主要经肝 微粒体酶代谢 故肝微粒体 酶诱导剂 可促进其代谢 作用慢而久 适用慢性心功能不全长 期服用 尤其用于伴肾功能损害 不 宜选用地高辛的充血性心衰患者 中效地高辛主要经小肠上部吸收 吸收受多种因素影 响 片剂吸收率60 80 酏剂和凝胶剂 可达90 100 用量的50 70 主要以原 形从尿排出 有两个羟基 极性较洋地黄 毒苷高 脂溶性则较 低 排泄较快蓄积性较小 仅少量经肝 脏代谢 尤其用于伴有肝功能不全患
7、 者 甲地高辛经胃肠道吸收 吸收 率高达91 95 大部分原形经 肾 一部分 经肾 外途径 为地高辛衍生物 正性肌力 作用较地高辛强 负性频率 和心肌电生理与地高辛相似 亲脂性较地高辛显著增强 吸收好 起效较快 对合并有肾功能不全患者可能较地高 辛安全 速效去乙酰毛 花苷丙 胃肠道吸收少而不规 则 不作口服应用 体内转化为 地高辛起效 同地高辛 体内转化为地高辛起效在体内水解成为地高辛 为速效强心 苷 作用较洋地黄 地高辛快 但比 毒毛花苷K稍慢 排泄快 蓄积较 小 毒毛花苷 K 口服仅3 10 吸收 不作口服应用 以原形经肾 排泄 有3个羟基 极性高 脂溶 性低 静脉起较迅速 洋地黄类 相互
8、作用 地高辛与常用抗菌药物相互作用 药品类别药品名称作用机制风险处理 抗真菌药酮康唑 P gp 抑制剂 CYP3A4 抑制剂 减缓地高辛的代谢和消 除 增加吸收率 减少排泄 血药浓度升高适当减量 两性霉素B不清楚 同用时 可引起低血钾而致洋地黄中 毒 适当减量 伊曲康唑干扰CYP3A4血药浓度升高适当减量 大环内酯类克拉霉素 抑制肠道P gp 增加地高辛生物利用度 减少其肾清除 率 血药浓度的增加与克拉霉素呈剂量 依赖 严格监测地高辛血药浓度 重新调整给药剂量 红霉素抑制肠道的迟缓真杆菌血药浓度提高40 100 适当减量 罗红霉素 可抑制肠道菌群的氢化代谢反应 抑制肝细胞对地高辛 的摄取 促进
9、肾脏对地高辛的排泄 同时口服可引起血液浓度升高50 共同静注不影响血药浓度 但只对肾 清除率有显著的提高 口服适当减量 泰利霉素 抑制P gp 介导的地高辛转运 减少其在肠内的消除和肾 小管排泄 血药浓度升高产生毒性适当减量 交沙霉素不清楚 血药浓度升高 产生房室传导阻滞和 心力衰竭 适当减量 阿奇霉素 离体和在体动物模型研究发现抑制Pgp的表达 抑制肠道 细菌 或共同所致 血药浓度升高适当减量 四环素类多西环素不清楚 可使地高辛吸收增加 导致地高辛中 毒 适当减量 抗结核药利福平有争议有争议监测血药浓度 其他抗菌药多粘菌素B 可干扰地高辛正常代谢使消除减慢 可使地高辛作用增 强 血药浓度增加
10、适当减量 洋地黄类 相互作用 地高辛与非抗菌药物相互作用 药品名称作用机制 药动学相互作用 风险处理 考来烯胺 白陶土 果胶 新霉素 柳氮磺吡啶 减少吸收地高辛浓度减少25 在用此类药前8小时使用地高辛 抗酸药末知地高辛浓度减少25 短暂地分开给药 糠麸减少吸收地高辛浓度减少25 短暂地分开给药 普罗帕酮 奎尼丁 维拉帕米 胺碘酮 降低地高辛肾清除率 分布容积增加70 100 地高辛减量50 必要时测血药浓度 甲状腺素增加分布容积和肾清除率血中浓度不同程度的降低测血清地高辛浓度 沙丁胺醇增加分布容积降低30 测血清地高辛浓度 卡托普利 地尔硫卓 硝苯地平 尼群地平 中度降低地高辛清除率和 或分
11、布容积血中浓度不同程度增加 测血清地高辛浓度 环孢素降低肾功能 间接减慢地高辛清除率 血中浓度不同程度增加若肾功能障碍 频繁测血清地高辛 浓度 药物名称作用机制 药效学相互作用 风险处理 肾上腺素受体阻断药 维拉帕米 地尔硫卓 氟卡尼 吡二丙胺 苄丙洛 降低窦房或房室交界处的传导测ECG 找阻滞证据 排钾利尿药降低血清及组织钾离子 增加自律性 增强地高辛对钠钾ATP酶的抑制测ECG 找与地高辛中毒有关的心律 失常 维拉帕米 地尔硫卓 肾上腺素受 体阻断药 减弱心脏收缩性 停用 或改用小剂量钙通道拮抗药 或 肾上腺素受体阻断药 洋地黄类 禁忌 与钙注射剂合用 任何洋地黄类制剂中毒 室性心动过速
12、心室颤动 梗阻性肥厚型心肌病 若伴收缩功能不全或 心房颤动仍可考虑 预激综合征伴心房颤动或扑动 洋地黄类 不良反应 洋地黄治疗剂量与中毒剂量相当接近 约为中毒剂量的60 因此洋地黄过量或中毒是十分常见的 其发生率为20 37 3 洋地黄中毒除出现消化道和神经精神系统症状外 主要表现为 心律失常 据报道心律失常的发生率可达80 洋地黄类 不良反应 临床表现 心脏毒性 各种不同类型的心律失常 房性或室性早搏 房性或室性心动过速 窦房阻滞或 房室传导阻滞 室速或室颤是毒性作用致死的主要原因 中毒量对健康心脏主要引起窦性心动过缓和房室传导阻滞 较少发生早搏及快速 性心律失常 对严重器质性心脏病患者 易
13、引发快速性心律失常 胃肠道反应 为强心苷临床不良反应早发症状 表现为厌食 恶心 呕吐 腹泻甚至腹痛 精神与神经系统 常见头痛 头晕 疲倦和嗜睡 有时可出现神经痛 表现类似三叉神经痛 也 可出现如定向困难 失语 幻觉等精神症状 尤易见于有动脉硬化症的老人 强心苷影响视神经功能可引起视觉障碍 视力模糊 复视 及色觉障碍 黄视 或绿视症 洋地黄类 不良反应 促发因素 地高辛浓度 2ng ml 低钾血症 低镁血症 高钙血症 缺氧 缺血性心脏病 甲减 高龄 低体质量 女性 肾功能减退 电解质紊乱 低钾血症 心肌钠 钾 ATP酶受抑制 更易促发毒性反应 低镁血症 心肌对强心苷的摄取增加 高钙血症 与强心苷
14、发生协同作用而增强强心苷毒性 疾病因素 心肌缺血缺氧时 其对强心苷收发的心肌迟后去极及触发电活动尤为敏感 肾功能不全 甲状腺 功能低下也亦促发强心苷中毒 老年 老年人体内肌肉消瘦 地高辛分布容积缩小 同时肾排泄功能减退 易发强心苷中毒 药物相互作用 见前述 洋地黄类 不良反应 强心苷中毒的诊断 不同类型的强心苷毒性反应表现相似 强心苷中毒症状和体征并不是强心苷中毒的特异性反应 血浆强心苷浓度监测可提供有价值的诊断依据 当地高辛血浆浓度 2ng ml 洋地黄毒苷血浆浓度 25ng ml 结合症状与体征 可作出诊断 机 体电解质紊乱和多种疾病可能改变心脏对强心苷的敏感性 因此即使血浆强 心苷低于中
15、毒浓度 也可发生中毒 洋地黄类 不良反应 强心苷中毒的预防 强调个体化给药 结合严密临床药效学和血药浓度监测 评估促发因素 纠正电解质紊乱 保持酸碱平衡 在应用排钾利 尿药时 注意适时适量补钾 洋地黄类 不良反应 强心苷中毒的治疗 根据强心苷中毒症状类型及严重程度 采取如下相应措施 1 及时停用强心苷及排钾利尿药 强心苷的轻度不良反应 经停药可自行消失 2 补充钾盐 及时纠正低钾血症 钾离子可减少强心苷对心肌细胞膜强心苷受体的结合 有效对抗其心脏毒性作用 监测血钾 已有严重房室阻滞者忌用钾盐 3 抗心律失常药 强心苷致严重心律失常者 应及时行药物治疗 苯妥英钠0 1 0 2g加入 20ml注射
16、用水缓慢IV可有效控制强心苷中毒所致室性心动过速和室颤 胺碘酮 静脉注射硫酸镁可用于 控制强心苷引发的严重室性心律失常 阿托品可用于强心苷所致窦性心动过缓和II III度房室传导阻 滞 4 强心苷抗体 可与强心苷形成复合物经肾排出 地高辛特异性抗体片段 fab 可用于 地高辛中毒 也可用于洋地黄毒苷中毒 每40mg大约结合体内地高辛或洋地黄毒苷0 6mg 体内地高辛量计算 A 急性口服中毒体内药量 mg 已服药量 mg 口服药物生物利用度 B 长期治疗体内药量 mg 地高辛浓度ng ml 分 布容积 5 6L kg 体重 1000 拟交感胺类药物 心衰应用指征 急性心衰 适用于低心排血量综合征 如伴症状性低血压或CO 降低伴循环淤血患者 可缓解组织低灌注所致的症状 保证重要脏 器血液供应 拟交感胺类药物 肾上腺素 去甲肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素 虽然对心肌有强大的正性肌力作用 但对外周动脉有显著缩血管作 用 增加左心室后负荷 其正性肌力作用的选择性不高 而且对心率 传 导 自律性有明显的作用 总体增加心肌耗氧量 不能口服 作用短暂又易 产生耐受性 不适合慢性心力衰竭的长期治疗 急
