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1、微生物抗药性及生态效应 1 微生物抗药机制 基因水平转移 环境中的抗性基因 2 Mycobacterium tuberculosis Enterococcus faecalisStreptococcus pneumoniaeE coli 3 4 抗生素抗药性已经成为全球性的重大问题 Resistance 1998 2004 Streptococcus pneumoniae in USA 5 6 S aureus Penicillin 1950s Penicillin resistant S aureus Methicillin 1970s Methicillin resistant S aur
2、eus MRSA Vancomycin resistant enterococci VRE Vancomycin 1990s 1997 Vancomycin intermediate resistant S aureus VISA 2002 Vancomycin resistant S aureus 7 Escherichia coli in Australia 2010 11 Klebsiella pneumoniae India 2009 12 K pneumoniae E coli India Pakistan and the UK 2010 8 Citrobacter freundii
3、 French returning from India 2010 10 屎肠球菌 鲍曼不动 杆菌 2010 10 超级细菌 Super bug NDM 1 New Metallo Lactamase NDM 1超级细菌在世界各地被发现 8 9 10 超级细菌对多种抗生素均有抗性 11 Tigecycline 新批准的新型抗生素 简介 Tigecycline 商品名为Tygacil 惠氏公司 生产 2005年6月获得FDA批准 用于治疗细菌感 染 这是一种称为glycylcyclines的新型抗生素第 一个获得批准的产品 该类抗生素用于克服早期 四环素类抗生素的耐药性 除了Tigecyclin
4、e 在 过去的40年里 只有两个新型抗生素上市 分别 是辉瑞公司的linezolid Zyvox 和Cubist公司的 daptomycin Cubicin 多粘菌素Colistin polymyxin E 是是混合物多聚 氨基酸 主要针对革兰氏阴性杆菌 12 13 超级细菌 Super bug Plasmids Chennai 50 kb to 350 kb Haryana 118 kb 54 or 50 kb 36 UK isolates 80 kb to greater than 500 kb Most blaNDM 1 positive plasmids were readily tr
5、ansferable and prone to rearrangement losing or more rarely gaining DNA on transfer 质粒的可移动性和可塑性可能 意味着在细菌中的广泛传播和 不断变异 14 加拿大魁北克省舍布鲁克大学附属医院 的专家日前透露 从2003年年初至今 一种普通的肠道细菌 梭状芽孢杆菌 历经两年变异 已成为致命的 超级病菌 它可引起65岁以上老年人和服用抗生 素的病人产生严重痢疾 并最终致死 该病菌已使这家医院的100名病人死亡 如不采取紧急行动 这种 超级病菌 很 可能会引发一场致命传染病的蔓延 15 2010年9月5日 日本媒体近
6、日披露 有46名患者 在日本帝京大学医学部附属医院住院期间感染了几 乎可以抵抗所有抗生素的超级细菌 多重耐药鲍 曼不动杆菌 其中9名患者的死亡因感染此种病菌 所致 该医院曾刻意隐瞒感染事件 导致日本首次 出现大规模不动杆菌感染 日本警方遂决定传唤该 院医生 展开调查 经检测发现 患者感染的不动杆菌能抵抗多种抗生 素 目前只有先锋霉素族的一部分抗生素对这一病 菌有效 16 MRSA infection of hip screw Vn MIC 1 mg L Vn treatment d55 developed Enterobacter infection cipro added to Vn for
7、 6 weeks d99 Vn MIC 4 mg L d159 Vn discontinued d174 readmitted to hospital Vn treatment Vn MIC 4 mg L d188 linezolid rifampin d198 infection cleared 12 surgeries including removal of infected bone A case of resistant S aureus in patient Canada Edmonton Webster et al 2007 17 细菌耐药机制 Drug Impermeabili
8、ty Drug Efflux Target modification Drug Inactivation One type of antibiotic can be overcome by different mechanisms Different classes of antibiotics can have the same mechanisms of resistance 18 万古霉素 vancomycin 由一种链霉菌产生的 结 构复杂的糖肽类抗生素 专一地抑制肽聚糖的生物合成 万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌 这种 药物通过干扰细菌细胞壁结构中的一种关键组分来干扰 细胞
9、壁的合成 抑制细胞壁中磷脂和多肽的生成 只是 针对革兰氏阳性菌 对厌氧菌和革兰氏阴性细菌无效 万古霉素的药力较强 且有肾毒性 在其他抗生素对病 菌无效时才会被使用 也就是所谓的最后一线药物 19 Howden et al 2006 VISA strains have thicker cell walls 20 adsorption of Vn by cell wall D ala D ala residues increased diffusion decreased drug is prevented from reaching its active site Vn sensitiveVn
10、resistant VISA strains have thicker cell walls 21 The Case of CMRSA 1 MRSA VISA 4 mg L potential hVISA 64 mef specific macrolide effulx pump low level resistance MIC 4 8 Ermb methylating a single adenine residue of the 23S rRNA Bussiere et al Biochemistry 1998 35 Sensitivity Test of 185 Streptococcu
11、s pneumoniae Isolates Shen et al 2008 分离自北京儿童的Streptococcus pneumoniae 对大环内酯抗生素的耐药情况 36 erm B carrying elements 37 38 39 40 微生物抗药机制 基因水平转移 环境中的抗性基因 41 New Resistant Bacteria Mutations XX Susceptible Bacteria Resistant Bacteria Resistance Gene Transfer 42 基因水平转移 Horizontal Gene Transfer The movement
12、of genetic material between two organisms Once incorporated it is then vertically inherited 43 1 Cyanobacteria Proteobacteria 2 Proteobacteria Red and brown algae 3 Proteobacteria Proteobacteria 4 Proteobacteria Proteobacteria 44 Pan genome 泛基因组 The pan genome includes the core genome containing gen
13、es present in all strains a dispensable genome containing genes present in two or more strains and finally unique genes specific to single strains Touchon et al 2009 In molecular biology a pan genome describes the full complement of genes in a species typically applied to bacteria and archaea which
14、can have large variation in gene content among closely related strains It is a superset of all the genes in all the strains of a species 45 Transformation naked DNA short pieces common in bacteria that transform Transduction phage donor recipient share receptors closely related bacteria DNA amount i
15、n phage head Conjugation plasmids transposons cell to cell contact distant relations long DNA 46 Cell death 5 of cultivable soil microbes are competent Schematic representation of competence regulation in Streptococcus pneumoniae Johnsborg et al FEMS Microbiol Rev 33 2009 50 可以获得天然感 受态造成了S pneumonia
16、e的 多样性 可利用 这一特性进行研 究 51 转导Transduction Bacteriophage phage mediated gene transfer Bacterium host phage specific interaction phage attaches to host cell s surface receptors Collis C and Hall R 1992 Mol Micro 6 2875 Recchia G and Hall 1995 Microbiol 141 3015 attC site ICSCS RYYYAAC G TTRRRY variable region all contain an attC site 59 base element integrase target the ICS is always complementary to the CS of the circularized cassette they form imperfect inverted repeats most contain a single ORF pr
