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1、肝炎肝硬化肝癌进展 1 11 1 2019 内容提要 肝脏炎症及其防治进展 肝纤维化 肝硬化进展 原发性肝癌的综合治疗 Contents 2 2019 11 1 3 2019 11 1 4 2019 11 1 肝脏炎症及其防治专家共识 u肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化 肝硬化是肝病进展的主 要病理学基础 u目前 尽管有多种抗炎保肝类药物用于临床 但关于是否 使用及如何使用抗炎保肝类药物仍存争议 对于药物种类 和疗程选择等具体问题缺乏统一认识 存在诸多不合理用 药现象 5 2019 11 1 肝病炎症反应的新证据及其意义 戒酒后3周内常 见肝脏炎症加重 酒精有免疫抑 制即抗炎作用 肝纤维化扫描在
2、 炎症时明显增高 且常持续一定 时间1 HBV HCV被抑 制后仍常见ALT 增高1 其他伴随肝病问 题也存在炎症 脂肪肝2 肝纤 维化 药物性肝 病及酒精性肝病 3 炎症 各种肝 病的共同通路 1 刘士敬 中国社区医师 2011 10 2 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 脂肪肝和酒精性肝病学组 2006 3 酒精性脂肪性肝病诊疗指南 脂肪肝和酒精性肝病学组 2006 6 2019 11 1 炎症反应是多种肝病的共同通路 炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应 是一个多因素 多细胞 多通路 多层次 进行性的复杂病 理生理反应 目前认为 炎症反应通路可概括为4个步骤 诱导物 感受细胞 炎症
3、介质 靶组织 尽管 炎症细胞浸润 是肝脏炎症的共同特征 但不同病 因的肝脏炎症其发生机制及病理改变仍存在差异 7 11 1 2019 u多种证据提示 肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病 u已证实多数肝损伤常伴有炎症反应 肝纤维化 肝硬化及癌变是 最常见肝病进展形式及转归 u因此 对不同病因的肝病 均需充分了解其与炎症的关联 并 进行针对性治疗 以延缓疾病进展 改善生活质量 8 2019 11 1 机体感染嗜 肝病毒 甲 乙 丙 丁 戊 等 病毒性肝炎 药物及肝毒 性物质 抗 肿瘤化疗药 物 药物性肝炎 长期大量饮 酒导致 酒精性肝炎 代谢应激性 肝脏炎症损 伤 非酒精性脂 肪性肝炎 病因尚未完
4、 全阐明 自身免疫性 肝炎 当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大 仍以病毒性 肝炎为主 但药物性肝炎 酒精性和非酒精性脂肪性肝炎 自 身免疫性肝病等的发病率 发现率 呈显著上升趋势 肝脏炎症常见原因 9 2019 11 1 急性病理改变 在不同程度的肝 细胞坏死变性的 基础上 出现明 显的炎症细胞浸 润 肝脏炎症 病理学改变 慢性病理改变 在不同程度肝脏 纤维化的基础上 出现不同程度 的肝细胞坏死 炎细胞浸润 肝脏炎症的病理学改变 肝脏炎症及其所致的肝纤维化 肝硬化及肝衰竭等是肝 脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础 10 2019 11 1 ALT正常值及其在肝病中应用的意义 A
5、LT主要存在于肝细胞浆内 胞内浓度高于血清1000 3000倍 只要有1 的肝细胞被破坏 就可使血清酶增高1倍 被WHO推荐为肝功能损害最敏感的检测指标 研究发现新的ALT ULN应为 女19 IU 男30 IU 对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度1 1 Van der Poorten D et al Hepatology 2007 46 6 1750 8 11 2019 11 1 Park BK et al J Gastroenterol Hepatol 2007 22 3 383 388 提示 ALT主要反映炎症进展 并最终导致癌变 Pattern A ALT没有波动 但一直处于较高水
6、平 Pattern B ALT 经常波动 从未恢复正常 Pattern C ALT经常波动 有时可恢复正常 Pattern D ALT一直处于正常水平 一项对CHB患者随访的常规临床评价及肝组织活检结果显示 ALT是CHB进展的重要标志 12 2019 11 1 ALT控制不力是CHC患者发生严重不良预后的重要危险因素 Ref Kazuo Tarao Intervirology 2004 47 65 71 13 2019 11 1 ALT反复升高 肝癌发生率陡然增高 Ref Keiji Ikeda Dig Dis Sc 2006 51 3 603 609 肝癌发生率和IFN治疗结束后10年内A
7、LT平均水平的关系 1249例IFN治疗无效的CHC患者 平均随访5 7年 0 1 16 1年 14 2019 11 1 高ALT是肝癌切除术后患者短期复发的重要危险因素 高ALT组的肝癌根治术后复发患者 自根治术后到发现肝癌复发的平均时间明显短于低ALT患者 Ref Kazuo Tarao Intervirology 2000 43 20 26 within 3 years HCC recurred In the high ALT group in 70 6 only 18 8 of the low ALT group within p 0 05 15 11 1 2019 u 应当通过全面的
8、辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评 估 u血清 ALT 升高是反映肝脏炎性损害的常用指标 但目前对 血清 ALT 的正常上限值 ULN 仍存在争议 建议临床医 生针对不同病情及年龄加以区别对待 肝脏炎症的辅助检查 16 2019 11 1 应用ALT评价肝脏炎症时应注意以下几点 I ALT受年龄 性别 种族 体重指数 BMI 等多种因素的影响 II 不同个体ALT基线值差异较大 故同一个体前后比较更有意义 III 目前国内各地区各单位所采用的ALT正常上限值存在差异 多位40 50IU L IV 国外新的研究提出新的ALT正常值科定为男性 30IU L 女性 19IU L 这对检测青 少年早期
9、肝病可能具有更高的敏感度 但同时也可能降低肝病诊断的特异性 V 部分肝病时及时ALT在正常参考范围内 肝脏也可能存在炎症 VI 急性 亚急性或慢加急性肝衰竭时 ALT明显下降甚至正常 而T Bil进行性上升 呈 酶胆分离 现象 是肝细胞大量坏死的重要表现 VII 心脑肾等其他组织器官损伤或炎症时 亦可见ALT水平升高 17 2019 11 1 内容提要 肝脏炎症及其防治进展 肝纤维化 肝硬化进展 原发性肝癌的综合治疗 Contents 18 2019 11 1 慢性肝病的自然发展史 慢性肝炎 肝纤维化 10 50 yrs 肝硬化 正常肝脏 肝癌 19 2019 11 1 肝纤维化与肝硬化 肝纤
10、维化是肝脏对由一种或者多种病因引起慢性损伤的修复反应 临床上无法将肝纤维化与肝硬化截分开然 病理改变肝纤维化是肝细胞弥漫性变性坏死 纤维组织不断增生 肝硬化则在上述基础上肝内肝小叶结构和血液循环途径逐渐改建 假 小叶形成 肝硬化早期可以无症状 后期出现门静脉高压和肝功能障碍 肝硬化的并发症 腹水 上消化道出血 肝性脑病 肝肾综合征等 20 2019 11 1 主要病 因 感染 HBV和HCV感染 乙醇 药物 毒物中毒 自身免疫性 胆汁淤积性 血管性疾病 遗传性 代谢性 其他病因 21 11 1 2019 Hepatic fibrogenesis Courtesy of Prof Gressne
11、r 22 11 1 2019 Courtesy of Prof Friedman 23 2019 11 1 CAREY E CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010 77 519 527 24 2019 11 1 CAREY E CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010 77 519 527 25 2019 11 1 CAREY E CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010 77 519 527 26 2019
12、 11 1 非创伤性诊断 病原学 临床评估 血清生化学 影像学 综合诊断 27 2019 11 1 影像学评估 常规的对肝纤维化诊断不敏感 B超 CT MRI 弹性成像 28 2019 11 1 Magnetic resonance elastography for detecting hepatic fibrosis Magnetic resonance elastography uses a vibrating device to induce shear waves in internal organs which are detected by a modified magnetic
13、resonance imaging machine In this color coded image areas toward the red end of the spectrum are stiffer and therefore contain more fibrosis than areas toward the violet end of the spectrum 29 2019 11 1 肝纤维化治疗的基本原则 目前多数专家认为尚无直接抗纤维化药物 治疗原发病 通过抑制成纤维细胞 转基因技术 形成新的肝 细胞 30 2019 11 1 祛除肝病病因 祛除肝病的原发病因 清除慢性病
14、毒感染 戒酒 停止摄取毒性药物 清除过量铜 铁 WILSON病 血色病 治疗血吸虫感染 排除胆道梗阻 有效的病因治疗就是抗肝纤维化 31 2019 11 1 内容提要 肝脏炎症及其防治进展 肝纤维化 肝硬化进展 原发性肝癌的综合治疗 Contents 32 2019 11 1 肝肿瘤演化三部曲 A 驱动基因 200 B 过路基因 1 突破阶段 2 扩张阶段 3 浸润阶段 肝肿瘤 乙肝病毒X蛋白 Glypicam3 GPC3基因和MIR429 糖脂代谢混乱 Vogelstein B kingzlde kw The Path to cancer Three Strikes and You er o
15、ut Nengl J Med 2015Nov 33 2019 11 1 34 11 1 2019 35 2019 11 1 TACE是中期肝癌标准治疗 BCLC分期 消融术 0期 PST 0 Child Pugh A级 极早期 0 1 HCC 2cm 原位癌 早期 A 1个 HCC或3个结节 2 Child Pugh C级 HCC 中期 B 多结节 PST 0 A C期 PST 0 2 Child Pugh A B级 索拉非尼 J Natl Cancer Inst 2008 100 698 711 36 2019 11 1 37 2019 11 1 肝癌切除术后复发率 复发率 1年 2年 3年
16、 5年 总 17 7 31 1 32 5 61 5 小肝癌 6 5 25 7 53 5 AFP 9 2 38 8 54 9 国外 59 7 76 5 79 0 术后辅助性TACE n 根治性 切除术后可发现约16 有残癌 n 姑息性切除术后残癌则为100 38 2019 11 1 经肝动脉化疗栓塞 TACE 临床循证证据积累 是中期肝癌的主要治疗方法 适应证 不能切除的肝癌 巨块 多结节 术后复发无法再次手术者 术后辅助性治疗 常用化疗药物 5 FU 铂类 MMC EADM THP 栓塞剂 超液化碘油 化疗药的混悬乳剂 明胶海绵 微球 n n 禁忌症 禁忌症 p 肝功能严重障碍 Child Pugh C级 p 凝血功能严重减退 且无法纠正 p 门静脉主干癌栓 且侧支血管形成少 p 合并活动性感染 p 肿瘤远处广泛转移 估计生存期 3月 p 恶液质或多器官功能衰竭者 p 肿瘤占全肝比例 70 癌灶 p 白细胞 3 0 109 L 非绝对禁忌 如 脾功能亢进者 与化疗性白细胞减少 有所不同 血小板 60 109 L 39 2019 11 1 肿肿瘤巨大不易完全栓塞
