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1、偏头痛的慢性转化 Chronic migraine transformation 南京医科大学第一附属医院 万 琪 1 问题的提出 偏头痛是一种周期发作性的疾病 Eadie MJ J Clin Neurosci 2005 12 383 388 是一种周期性发作的慢性疾病 Haut SR et Lancet Neurol 2006 5 148 157 大脑皮质兴奋性异常和生活质量下降 2 偏头痛的自然病程 偏头痛具有多样性的临床过程 一些患者偏头痛症状减轻 从而摆脱了偏头痛的困 扰 一些患者却有顽固性的病程 一部分患者发展为慢性偏头痛 chronic migraine CM 3 大多数偏头痛患者
2、的病情不会随着时间而 加重 许多慢性偏头痛的患者最终病情得到缓解 由偏头痛导致的严重疼痛和残疾采用的医 疗措施着眼于改善 目前 而非 将来 由偏头痛所导致的疼痛和残疾 4 临床转化 clinical tansformation 偏头痛转化意味着随着时间推移头痛发作 频率的增加 并最终成为CM 每月15天以上的发作 每年3 的发作性偏头痛患者会发生临床转 化 5 生理转化 physiologic transformation 中枢神经系统生理性改变体现在伤害阈值 以及痛觉通路的改变 疼痛超敏 allodynia 部分患者会出现明确的脑损害 包括 中 风 出现深部脑白质病灶等 6 进展或者转化应为
3、疾病向另一种不同形式 转变的潜在过程 偏头痛不像神经变性病一样会无法改变地 进展下去 7 8 与偏头痛临床进展有关的危险因素 LFEM的发生似乎主要是由基因遗传因素所 介导 偏头痛减轻的研究也非常少 但是至少老 龄化 男性 绝经后状态等似乎部分参与 了 9 HFEM的转化可能由多种因素决定 将危险因素分为可改变和不可改变两部分 由于改变危险因素将有助于提供阻止疾病 发展的机会 因此可改变的危险因素很重 要 不可改变的危险因素包括 年龄 男性 白种人 教育程度低 社会经济状况 以 及基因因素等 10 11 每月有3次以上头痛发作的患者发展为CM 的危险性增加 风险与头痛发作频率之间成指数方式增加
4、 HFEM的发生风险也随着基线时头痛频率的 增加而增高 12 重复发作性的疼痛会导致中枢敏感 自由 基的产生以及大脑和脑干解剖上的变化 尽管头痛的频率预示了CM的发生 但是不清楚它是否是真正的原因 或者仅是诱发 偏头痛转化的生物学变化所带来的结果 13 关于肥胖和原发性头痛频率之间的关联性 已经在4个人群的研究中得到证实 肥胖被证实是偏头痛的恶化因素 而不是 所有头痛的恶化因素 14 急性止痛药物的过度使用是偏头痛加重的 危险因素的尚有争议 对于既往有偏头痛的患者 镇痛药是CDH 发生的严重危险因素 15 咖啡因的过度使用 由于人群广泛暴露于来自饮食和药物中的 咖啡因 因此咖啡因在CDH发生中
5、所扮演 的角色曾经广泛的研究 咖啡因是唯一被认为可以改善戒断性头痛 的物质 抑郁和睡眠障碍更多见于那些咖啡因摄入 量大的患者中 16 打鼾和睡眠呼吸暂停 打鼾与各种形式 的头痛相关 一个以人群为基础的病例对照研究中 CDH较对照组更多地见于习惯性或天天打 鼾的人 该机制会涉及到个体打鼾期间颅内压和动 脉压的波动 这些压力波动可见于那些对 疼痛加重 低氧 高碳酸血症 睡眠中断 和紊乱的人 并会增加清醒状态下肌肉的 兴奋性 17 合并精神疾病以及应激性生活事件 CM更多见于患有抑郁症的女性 近期生活压力的增加 如 离婚 分离 迁移 工作改变 或者孩子的问题等 是 发生CDH的独立危险因素 18 偏
6、头痛的生理性转化 生理性转化 指二级感觉神经元的敏化 作用 该作用的最终结局是引起痛觉超敏 cutaneous allodynia CA CM患者的CA发病率 68 3 要明显高于 发作性偏头痛患者的发病率 63 2 P 0 01 而且这两组患者中CA的发病率 均高于其它类型的头痛患者 19 20 三叉神经尾核是一个与中央导水管周围灰质 periaqueductal gray PAG 区域有交互解剖学联 系的结构 对三叉神经元的反复刺激可以导致痛觉通路调节 的反复激活 这些痛觉通路中就包括PAG 这种激活还会通过释放自由基损害神经的功能 这些自由基来自于PAG或者最终来自与偏头痛发 生相关的区
7、域 21 22 与CA有关的潜在可改变危险因素包括 发 作频率高 疼痛强度高 与头痛相关的残 疾程度 另外两个与CA有关 同时也与CM有关 的独 立危险因素是 肥胖和抑郁 痛觉超敏有关的可改变的危险因素 23 偏头痛的解剖学转化 深部脑白质病灶的数量以及中风的次数都 与偏头痛先兆以及发作频率有关 在荷兰人群中发现与对照组相比 患有先 兆性偏头痛的男性和患有先兆或无先兆偏 头痛的女性出现深部脑白质病灶的风险均 较高 白质损害随着发作频率而增加可能提示病情在进展 24 偏头痛与中风 有先兆的偏头痛是颅后窝以及脑干临床下 缺血性损害的危险因素 由于目前仅发现脑部病灶与伴先兆的偏头 痛之间有明确的相关
8、性 并且脑部病灶的 数量与偏头痛发作频率成正相关 因此偏 头痛先兆发生机制可能与解剖学转化有关 25 皮层扩散抑制 皮层扩散抑制 Cortical spreading depression CSD 是一种跨越皮质层进行 的在神经元和神经胶质扩散的去极化波 被认为是偏头痛先兆的发生基础 CSD改变了血脑屏障的通透性 并激活了 基质金属蛋白酶 matrix metalloproteinases MMPs 的活性 特 别是MMPs9在CSD启动后 15 30分钟内 即被激活 26 CSD介导的级联反应还包括 自由基 氧 化亚氮 以及蛋白激酶的形成和释放 尽 管从宏观水平来看 CSD发生过程中脑血 流
9、的下降并没有降到缺血阈值以下 出现 的证据仍然提示可能发生小的局灶性缺血 以及偶然的直接缺血 这些脑灌注的改变 可能有助于解释为什么偏头痛先兆是中风 和深部脑白质病灶的危险因素 27 部分生物学危险因素 CSD至少能够部分地解释与偏头痛先兆相关的 脑部病灶 其它的因素可能也参与了这个过程 与对照组相比 MA与高脂血症 高血压等显 著增高的危险因素相关 另外 甲基四氢叶酸 还原酶基因 the methyltetrahy drofolate reductase gene 多态性 C677T 与高半胱氨 酸水平增高相关 而增高的高半胱氨酸水平与 卒中的风险相关 有先兆的偏头痛患者中 同样的多态性过度
10、表 达 而在无先兆的偏头痛患者则没有该现象 28 临床意义 临床转化 发作频率的增加 生理性转化 痛觉超敏 解剖学转化 脑部病灶 与发作频率增加相关的短暂性和因果性的 后果 痛觉超敏 以及脑部病灶等尚有 待确认 29 偏头痛转化只见于部分患者 而不是大多 数患者 因此研究应集中在确认与转化相 关的因素上 对偏头痛患者进行的评估可能会包括对转 化的危险因素的评估 危险因素的评估包括 人口学特征的筛查 伴随状态 肥胖 抑郁 环境危险因素 应激性生活事件 头部外伤 以及最后的 生物学标记以及基因等 30 如果研究证实了这种相关性 具有转化高 风险的个体将获得更好的治疗来阻止病情 的进展 在这种背景下
11、 治疗的目的将是降低目前 的负担 并预防未来可能出现的负担 31 与偏头痛转化相关的可变的危险因素需要 在临床实践中进行评估 当我们等待那些关于预防CM干预措施益处 的临床研究时 有数项干预措施是可以进 行调整的 32 尽管不能改变病程 通过行为学和药物的干预能 够通过减少头痛发作的频率来减少目前的残疾 在患有偏头痛的患者中 监控BMI以及鼓励保持 正常的体重均是有益的措施 避免过量使用药物和咖啡因也是合乎需要的 睡眠障碍也应该得到研究和治疗 合并的精神疾病需要得到鉴别和明确 这些可能能够预防病情进展的干预措施将促进临 床工作者提供更好的治疗 也将促进患者参与到 治疗方案中来 33 尚不清楚改
12、变这些危险因素是否能够预防 延缓CA 或者带来临床益处 在CA的这些危险因素中 一个可能的策略 就是尽早采取有效的药物来治疗偏头痛发 作 这将有助于避免中枢敏感化 从而预防对 PAG的破坏 在相当一部分患者中 给予预防和减少头 痛发作频率的药物是可行的 并能阻止CA 的发生 34 大多数偏头痛患者患有的是无先兆的偏头 痛 这些患者并没有增加心脑血管疾病的 风险 高度警惕这些可以改变的心脑血管危险因 素 比如 高血压 未来的研究应该观察在有先兆偏头痛患者 中筛查高半胱氨酸的可能性 并对需要者 进行叶酸补充 以及抗血小板治疗以降低 心脑血管病的危险 35 在纵向研究中尚无已明确的推荐措施能够 改善疾病结局 36 谢 谢 37 38
