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1、第36章 抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs 我国一 二 三级医院住院病我国一 二 三级医院住院病 人的抗生素使用率分别为人的抗生素使用率分别为90 90 80 80 和和70 70 小医院中几乎所小医院中几乎所 有住院病人都使用抗生素 有住院病人都使用抗生素 全国抗生素费用占卫生全国抗生素费用占卫生 总经费的总经费的22 22 占药费的占药费的 43 43 讲 授 内 容 一 基本概念 重点 二 抗菌机制 重点 三 细菌的耐药性 四 合理应用 机体 抗菌药物及病原微生物的相互作用 关系 理想的抗病原微生物药物的特性 n高选择性 安全指数 LD
2、5 ED95 n不易产生耐药性 n具有优良的药动学特点 速效 强效 长效 n形状稳定 n使用方便 价格低廉 一 基本概念 n 抗菌药物 antibacterial drugs 是指对病原菌具 有抑制或杀灭作用的药物 属于化疗药 n 化学治疗药物 chemotherapeutic drugs 用于治疗 病原微生物 细菌 螺旋体 衣原体 支原体 立克次 体 真菌 病毒 寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的 药物 简称化疗药 n 抗生素 antibiotic agents 微生物在其代谢过程 中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物 n抗菌活性评价指标 最低抑菌浓度 minimal inhibitory
3、 concentration MIC 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度 MIC9032mg L 耐药 最低杀菌浓度 minimal bactericidal concentration MBC 能够杀灭 99 9 培养基中细 菌的最低浓度 n 化疗指数 chemotherapeutic index CI 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评 价的重要参数 可用CI LD50 ED50表示 安全 指数 safety index LD5 ED95 一般情况下指 数越大 表明 疗效越高 毒性越低 用药越安 全 n 抗菌后效应 postantibiotic effect PAE 抗生素在撤药后其浓度
4、低于最低抑菌浓度 时 细菌仍受到持久抑制效应 二 抗菌药物作用机制 细菌结构 荚膜荚膜 保护层保护层 增强致增强致 病力 抵抗吞噬 病力 抵抗吞噬 细胞壁 细胞壁 特殊保护层特殊保护层 鞭毛鞭毛 细胞运动器官细胞运动器官 性菌毛和质粒 性菌毛和质粒 是形是形 成遗传耐药和变异的成遗传耐药和变异的 部分 部分 核糖体 核糖体 合成蛋白质合成蛋白质 作用机制 2 1 抑制细菌细胞壁的合成 2 2 影响细菌膜的通透性 2 3 抑制蛋白质的合成 2 4 抑制核酸 DNA RNA 合成 2 5 影响叶酸代谢 一 抑制细菌细胞壁的合成 inhibition of synthesis of cell wal
5、l 细菌细胞壁的特点 n细菌细胞壁位于细胞浆膜之外 人体细胞不具有 n维持细菌细胞外形完整的坚韧结构 细胞壁的主要成 分为肽聚糖又称粘肽 n革兰阳性菌细胞壁坚厚 多糖肽含量大约50 80 菌 体内渗透压高 n革兰阴性菌细胞壁比较薄 多糖肽仅占1 10 类脂 质较多 占60 以上 菌体内渗透压低 革兰阴性菌细 胞壁与阳性菌不同 在肽聚糖层具有脂多糖 外膜及 脂蛋白等特殊成分 外膜在多糖肽层的外侧 由磷脂 脂多糖及一组特异蛋白组成 它是阴性菌对外界的 保护屏障 G 菌与G 菌细胞壁结构比较 图 G 菌 G 菌 n 多烯类 两性霉素B 制霉菌素 选择性与 真菌胞膜中的麦角固醇结合形成孔道 n 咪唑类
6、 伊曲康唑 抑制真菌的细胞色素 P450依赖性的14 去甲基酶 使真菌细胞膜 麦角固醇合成受阻 n 多粘菌素 polymyxins 选择性地与细菌胞 浆膜中的磷脂结合 二 影响细胞膜的通透性 interfered the permeability of the plasma membrane 三 抑制蛋白质的合成 inhibitation of protein synthesis n细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不 同 细菌 70S 可解离为50S亚基和30S两个亚基 人体 80S 可解离为60S和40S两个亚基 n人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理 生化功能不同 抗菌药物能
7、选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细 胞的功能 n抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始 肽链延伸及合成终止三阶段 l氨基糖苷类 蛋白质合成全过程抑制药 l四环素类 30S 亚基抑制药 l氯霉素 l林可霉素类 50S 亚基抑制药 l大环内酯类 三 抑制蛋白质的合成 inhabitation of protein synthesis 四 影响核酸代谢 modification of nucleic acid DNA synthesis n利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶 阻碍mRNA的合成 n喹诺酮类抑制DNA回旋酶 gyrase 和拓扑异构 酶IV 抑制细菌的DN
8、A复制和mRNA的转录 n核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷 vidarabine 更昔洛韦 ganciclovir 等抑制病毒DNA合 成的酶 使病毒复制受阻 发挥抗病毒作用 五 影响叶酸代谢 interfere the folic acid metabolism n细菌不能利用环境中的叶酸 而必须利用对氨苯 甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成 二氢叶酸 再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢 叶酸 n磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的 二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶 影响细菌体 内的叶酸代谢 导致细菌生长繁殖不能进行 n抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶 抑 制结核杆菌的生长繁殖
9、TMPTMP 抗菌药物作用机制总结 图示 三 细菌对抗菌药物的耐药性 3 1 基本概念 n 耐药性 drug resistance 是指病原体或肿瘤细 胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的 现象 n 耐药性的分类 固有耐药性 是由细菌染色体基因决定而代代相 传的耐药性 如肠道杆菌对青霉素的耐药 获得耐药性 大多由质粒介导 但亦可由染色体 介导的耐药性 如金葡菌对青霉素的耐药 固有耐药性 获得耐药性 形成原因 理化因素诱发突变 细菌和抗菌药多次接触 DNA自发变化 介导物质 染色体遗传基因 质粒 特性 对相类似的药物耐药 可以消失 不会消失改变 一般不代代相传 可代代相传 易传播 可转变
10、为固有耐药性 举例 肠道G 菌 青霉素 金葡菌 内酰胺类抗生 素 3 2 细菌耐药性产生机制 水解酶 内酰胺酶 lactamase 由染色 体和质粒介导 青霉素型 水解青霉素类 头孢菌素型 水解头孢类和青霉素类 合成酶 钝化酶 乙酰转移酶 磷酸转移酶 核苷转移酶等 将相应的化学基团结合到药物 分子的 OH或 NH2上使氨基糖苷类药物失活 1 产生灭活酶 抗菌药物失效 2 改变靶位结构 抗菌药不易与细菌结合 1 改变靶蛋白结构 如 利福平耐药菌 是由于RNA多聚酶的 亚 基结构改变造成的耐药 亲和力低 2 增加靶蛋白数量 如 金葡菌对甲氧西林的耐药 3 生成耐药靶蛋白 如 金葡菌产生青霉素结合蛋
11、白PBP2A 与 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 3 降低细胞膜的通透性 药物不易进入菌体内 如 细菌对 内酰胺类 四环素的耐药 4 改变代谢途径 如 耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶 酸转化为二氢叶酸 5 主动外排 active efflux 作用 抗菌药浓度下 降 喹诺酮类 外排蛋白系统 大环内酯类等 泵出菌体外 细菌细胞膜上 主动外排系统示意图 3 3 耐药基因的转移方式 一 DNA的突变 mutation 垂直传给子代 药物受体 代谢途径 膜通透性下降 对一种抗菌药产生耐药性的机会为10 7 10 9 对两种抗菌药产生耐药性的机会为10 10 10 18 对三种抗菌药产生耐
12、药性的机会为10 15 10 27 二 突变基因的水平转移 接合 转导 转化 1 接合 confugation 细胞间通过性纤毛相互沟通 将遗传物质如质粒或 染色质DNA从供体菌转移给受体菌 具有重要临床 意义 2 转导 transduction 以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介 将介导供体 菌耐药基因转移给受体菌内 如金葡茵 链球菌的 获得耐药 3 转化 transformation 少数细菌可以从周围环境中摄入裸DNA 并将之掺 入到细菌染色体中 u产生灭活酶 膜通透性下降 三 交叉耐药性 cross resistence 是指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后 对其他作用机制相似的
13、抗菌药也产生耐药性 四 抗菌药物的合理应用 合理用药的原则 1 根据致病菌和药物的特点选用药物 2 抗菌药物的预防性应用 3 抗菌药物的联合应用 4 肝肾功能障碍的患者合理用药 5 防止抗菌药的不合理应用 联合用药的目的 1 增强疗效 2 减少不良反应 3 延缓或减少耐药性产生 4 扩大抗菌谱 联合用药的适应证 n 病因未明的严重感染 如急性重症感染 n 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 n 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔 n 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 n 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 n 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 磺胺嘧啶 SD 预防流脑 联合用药的效果 药物分类 繁殖期杀菌药 青霉素类 头孢菌素类 万古霉素 类 静止期杀菌药 氨基糖苷类 喹诺酮类 多粘菌素 类 快效抑菌药 四环素类 氯霉素类 大环内酯类 慢效抑菌药 磺胺类 协同 相加或协同 拮抗 无关或相加 无关或相加 相加
