第36章抗菌药物概论

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1、第三十六章 抗菌药物概论 汤文璐 M D 副教授 复旦大学 药学院 药理教研室 第一节 常用术语 第二节 抗菌药物的作用机制 第三节 细菌耐药性的产生及其机制 第四节 抗菌药物合理应用原则 内容 36章 化学治疗概念 第一节 常用术语 定义 用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微 生物 包括细菌 病毒和其他微生物 寄生虫 及癌细胞 消除或缓解它们所致的疾病 包括 抗微生物药 antimicrobial drug 抗寄生虫药 antiparasitic drug 抗癌药 anticancer drug 化学治疗 简称化疗 化疗药物的分类 第一节 常用术语 理想的化疗药应该对病原体有选择性毒 性 即强

2、大杀菌作用 而对宿主无害或少 害 毒副作用相对较轻 注 前面各章节所学药物主要是影响人体生理功能 的 化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官 化学治疗概念 药 物 机 体 防治作用与不良反应 药效学 药动学 吸收 分布 代谢 排泄 化学治疗概念 病 原 体抗 菌 药 抗菌作用 耐药性 抗病能力 致病作用 不良反应 体内过程 机 体 化学治疗概念 常用术语 抗菌药物 抑制或杀灭病原菌的化学药物 antimicrobial agents 由生物 包括微生物和动植物在内 在其生 命活动过程中所产生的 能在低微浓度下选择地 抑制或影响其它生物功能的有机物质 抗生素 antibiotics 及由人工半合

3、成 全合成的一类化 学药物的总称 第一节 化疗指数 chemotherapeutic index CI 抗菌谱 antibacterial spectrum q 窄谱抗菌药 q 广谱抗菌药 抗菌活性 q最低抑菌浓度 minimal inhibitory concentration MIC q最低杀菌浓度 minimal bactericidal concentration MBC 杀菌药 bactericidal drugs 抑菌药 bacteriostatic drugs 抗生素后效应 postantibiotic effect PAE 首次接触效应 first expose effect

4、抗菌药评价指标 第一节 常用术语 动物半数致死量 LD50 和半数有效量 ED50 之比 LD50 ED50 化疗指数 chemotherapeutic index CI 5 致死量 LD5 与95 有效量 ED95 之比 LD5 ED95 安全指数 safety index 抗菌药评价指标 临床价值 CI 药物治疗效果 对机体的毒性 抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围 抗菌谱 antibacterial spectrum 窄谱抗菌药 某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局 限于某属细菌 其抗菌谱窄 如异烟肼仅对结核杆菌有效 广谱抗菌药 抗菌范围广泛的药物 如四环素 头 孢菌素等 抗菌药物的抗菌谱就

5、是其治疗作用对象 是临床选药的基础 抗菌药评价指标 指药物抑制或杀灭微生物的能力 分体外 与体内两种方法测定 抗菌活性 体外抗菌活性指标 最低抑菌浓度 MIC 能够抑制培养基内细菌生 长的最低药物浓度 最低杀菌浓度 MBC 能够杀灭培养基内细菌的 最低药物浓度 抗菌药评价指标 l 仅能抑制细菌生长繁殖 而无杀灭作用的药物 l 需机体免疫系统配合以清除细菌 如四环素 氯霉 素 磺胺类等 抑菌药 bacteriostatic drugs 抗菌药评价指标 l 具有杀灭微生物能力的药物 l 如 内酰胺类 氨基糖苷类等 杀菌药 bactericidal drugs 杀菌药分类 q 时间 依赖性药物 杀菌

6、作用决定于血药浓度高于 MBC的时间 如 内酰胺类和万古霉素 疗效指标 T MBC 这类药物一旦浓度达到一个阈值 MIC的 4 5倍时 杀菌作用达饱和 再盲目加大剂量 其抗菌效果很 少增强 疗效指标 Cmax MIC 一次给药后的最大血药浓度 可通过 提高Cmax提高疗效 此类药物在较大浓度范围内随浓度增加 其抗菌活性增强 q 浓度 依赖性药物 杀菌作用随药物浓度的增加而增加 但不能超过最低毒性剂量 如氨基糖苷类 抗菌药评价指标 指细菌短暂接触抗生素后 虽然抗生素血清浓度 降至最低抑菌浓度以下或已消失后 对微生物的 抑制作用依然持续一定时间 抗生素后效应 postantibiotic effe

7、ct PAE PAE在临床给药方案设计和合理用药方面 具有重要意义 抗菌药评价指标 l 抗菌药初次接触细菌时有强大的抗菌效应 再 度接触或连续与细菌接触 并不明显地增强或再 次出现这种明显效应 需要间隔相当时间 数小 时 以后 才会再起作用 l 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应 首次接触效应 first expose effect 抗菌药评价指标 没有成型的细胞核 细胞 壁由肽聚糖组成 只有核 糖体这种唯一的细胞器 微生物的种类 原核生物 细菌 放线菌 衣原体 支原体 立 克次体 螺旋体 真核生物 真菌 霉菌 酵母菌 原生动物 藻类 非细胞生物 不具备细胞结构 病毒 类病毒 朊病毒等 有成型

8、的细胞核 细胞 壁由纤维素组成 有各 种各样的细胞器 ru n 形体小 无完整的细胞形态 无完整 代谢分化 必须依附其他生物体 常见致病微生物分类 细菌 病毒 其他病原微生物 细菌 G 菌 球菌 杆菌 G 菌 球菌 杆菌 破伤风杆菌 白喉杆菌 产气荚膜杆菌 炭疽杆菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎球菌 大肠杆菌 痢疾杆菌 变形杆菌 肺炎杆菌 伤寒杆菌 副伤寒杆菌 流感杆菌 铜绿假单胞菌 脑膜炎球菌 淋球菌 21 细菌的基本结构 细胞壁 细胞膜 细胞质 核质 葡萄球菌 链球菌 淋病球菌 放线菌肺炎支原体 螺旋体白喉棒状杆菌 24 大肠杆菌 志贺氏菌 铜绿假单胞菌 炭疽杆菌 25 抗菌药物的作用机制 第二

9、节 一 抑制细菌胞壁合成 二 增加胞膜通透性 三 抑制核酸的复制与修复 四 抑制蛋白质合成 据其对细菌结构及功能的干扰环节不同 作用机制分为以下几类 环丝氨酸环丝氨酸 N 乙酰胞壁酸前体 N 乙酰胞壁酸 N 乙酰胞壁酸 五肽复合物 直链十肽 二糖复合物 胞壁粘肽 肽聚糖 万万 古古 霉霉 素素 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外 转肽酶 内酰胺类内酰胺类 磷霉素磷霉素 消旋酶 合成酶 杆杆 菌菌 肽肽 第二节 抗菌药物的作用机制 一 抑制细菌细胞壁的合成 29 青霉素结合蛋白 penicillin binding proteins PBPs 转肽酶 第二节 抗菌药物的作用机制 q多肽类 增加细菌胞浆膜的

10、通透性 如多粘菌素 q多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 类脂质双分子层 蛋白质 二 增加胞膜通透性 磷脂 麦角固醇 谷氨酸谷氨酸 二氢蝶啶二氢蝶啶 对氨苯甲酸对氨苯甲酸 二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸四氢叶酸 食物食物 一碳单位一碳单位 核酸合成核酸合成 磺胺磺胺 甲氧苄啶甲氧苄啶 第二节 抗菌药物的作用机制 抗叶酸代谢 干扰叶酸代谢 阻碍核酸 前体物质嘌呤 嘧啶的合 成而发挥抗菌作用 抑制DNA RNA的合成 q抑制DNA依赖的RNA聚合酶 阻碍mRNA的合成 利福平 q抑制DNA回旋酶 及拓朴异构酶 阻碍DNA复制 喹诺酮类 三 抑制核酸的复制与修复

11、G G 第二节 抗菌药物的作用机制 vv 氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药 vv 四环素类四环素类 30S30S 亚基抑制药亚基抑制药 vv 氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类 50S 50S 亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类 可逆性抑制 抑制蛋白质合成 杀菌药 抗菌药物对细菌的核糖体 有高度的选择性毒性 而 不影响 哺乳动物的核糖体 和蛋白质合成 多种抗生素能抑制细菌的 蛋白质合成 但它们的作 用点有所不同 四 抑制蛋白质合成 氨基苷类 氨基苷类 氨基苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 第二节 抗菌药物

12、的作用机制 移位受阻 抑制转肽作用 阻止肽链延伸 细菌结构与抗菌药作用部位示意图 胞浆膜 细胞浆 细胞壁 抑制细胞壁合成 青霉素 头孢类 杆菌肽 万古霉素 蛋白质 DNA mRNA 转录酶 多聚核糖体 影响蛋白质合成 氨基苷类 30s 四环素 30s 氯霉素 50s 红霉素 50s 影响RNA合成 利福平 影响叶酸合成 磺胺类 抑制DNA合成 喹诺酮类 影响胞浆膜通透性 多粘菌素 制霉菌 素 二性霉素B 第二节 抗菌药物的作用机制 抗生素的选择压力下 细菌适应环境进化的结果 耐药菌株过度繁殖 细菌耐药性的产生及其机制 第三节 罕见的耐药菌株 xx 接触抗生素 耐药菌株优势菌 xx xx xx

13、xx xx q 中国每年有8万人死于抗生素滥用 中国已成为世界上 滥用抗生素最为严重的国家之一 q 抗生素的负作用会使身体器官受损 而且滥用抗生素将 会破坏体内的正常菌群 使病菌耐药性增强而导致疾病无 药可治 q 调查显示 广州居民的耐药程度达17 高于国内15 的 平均水平 广州儿童该项耐药率更高达50 q 儿童是滥用抗生素恶果中的最大受害者 首先最直接的 影响就是导致儿童身体里面细菌耐药率增高 q 我国卫生部细菌耐药性监测中心近年来对北京地区的大 中型医院进行了长期监测 结果发现竟有40多家医院使用 的抗生素药占到了全部用药的35 有的医院甚至占到了全 部用药的70 36 第三节 37 第

14、三节 在抗生素的诱导下 耐药菌株对抗菌药的耐 药程度不断 直至抗菌药完全无效 重视抗菌药的合理使用 延长抗菌药的使用 寿命 一 细菌耐药性的种类 bacterial resistance 抗药性 第三节 q 细菌耐药性的产生 是微生物的一种天然抗生现象 q 分类 1 固有耐药性 intrinsic resistance 天然或突变耐 药性 是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性 2 获得耐药性 acquired resistance 其耐药基因是后天获得的 是指细菌与药物多次接触后 细菌对药物的敏感性降 低甚至消失 如氨基糖苷类抗生素必须 借助氧依赖的转运机制进 入微生物体内 而厌氧菌 缺乏此

15、机制而对氨基糖苷 类抗生素产生固有耐药性 耐药性的增强 粪肠球菌 二 细菌产生耐药性的机制 第三节 1 产生灭活酶 2 药物靶点改变或被保护 3 药物积聚减少 4 其他 产生耐药原因 1 细菌产生的酶使药物失活 第三节 q 钝化酶又称合成酶 使药物与酶结合 改 造药物构型从而失效 如乙酰化酶 磷酸化 酶 腺苷化酶 酯酶 氯霉素 q 水解酶 直接水解抗菌药物而使其失效 如 内酰胺酶 青霉素 头孢菌素 2 菌体内靶位改变或被保护 第三节 使药物无法与靶位结合而产生抗药性 药物靶点改变 q数量 未结合靶蛋白可继续维持细菌生长 q结构改变 与抗菌药的亲和力 产生保护药物靶点的蛋白质 q如G 菌表达Qn

16、r蛋白 阻止喹诺酮类与拓扑 异构酶结合 细菌耐药 如MRSA获得PBP2 与抗菌药亲和力低 继 续发挥转肽酶活性 维 持细菌生长 如大肠埃希菌产生大 量与TMP亲和力低的 二氢叶酸还原酶 3 药物不能到达其靶部位 第三节 降低细菌外膜通透性或胞壁增厚 q 改变特异性蛋白所构成的通道 q 肽聚糖合成增加 细菌内的主动外排系统增强 3个蛋白质 q转运子 q附加蛋白 q外膜通道蛋白 G 杆菌的外膜 如孔道 蛋白丢失 4 其他耐药机制 第三节 代谢拮抗物形成增多 如叶酸代谢的拮抗物对 氨苯甲酸 PABA 增多 磺胺类耐药 牵制机制 如 内酰胺酶与青霉素类 头孢菌素 类牢固结合 使药物无法进入靶位 形成细菌生物被膜 可阻止抗菌药进入菌体 45 转运子 三 耐药基因的转移方式 第三节 q 见于天然耐药菌 q 耐药基因位于细菌的染色质 q 通过细菌的繁殖传给下一代 垂直转移 q 见于获得性耐药菌 q 耐药基因位于染色质外 q 水平方式传播 q 导致医院感染细菌耐药性的主要方式 水平转移 遏制耐药基因的 水平转移对控制 细菌耐药性的传 播非常重要 一 耐药性传播 耐药基因水平转移 v 从一个人到另一个