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1、第2章 药物效应动力学 Pharmacodynamics 2 药物作用机制 掌握 药物与受体学说 掌握 第一节 药物的基本作用 WHO 一种药物的常规剂量用于人类 疾病的预防 治疗 诊断或改变生理 功能时所引起的任何有害以及非预料 的作用 四 不良反应 adverse drug reaction ADR untoward reaction 副作用 side effect 毒性反应 toxic reaction 变态反应 allergy reaction 后遗效应 residual effect 继发反应 secondary reaction 不良反应 一 副作用 副反应 药物在常用量 治疗量
2、下发生 的与治疗 目的无关的反应 随着用药目的的不同 副作 用与防治作用在一定条件下可互相转化 产生的原因 药物的选择性低 作用范围广 特点 是药物固有的作用 可以 预料 难以避免 二 毒性反应 指用药时间过长 用药剂量过大而引起 的机体损 害性反应 包括急性毒性和慢 性毒性 致癌 致畸 致 突变三致反应 也属于慢 性毒性反应 范畴 特点 反应比副作用大 对人体健康 危害大 可预料和避免的 产生原因 用药剂量过大或用药时 间过长 三 变态反应 过敏反应 指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应 无法预 知 与药使用剂量及疗程无关 用药理拮抗 剂解救无效 产生原因 药物本身或其代
3、谢物 药剂中杂质 或自然界中类似物 作 为抗原或半抗原刺激机体产生抗体 当再次用药时 形成抗原抗体复合物 导致机体组织损伤 功能紊乱的反 应 特点 1 反应与药物原有效应无关 3 停药后反应逐渐消失 再用时可 能再发 2 反应性质 严重度差异很大 与 剂量和给药途经无关 4 临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应 五 继发反应 由于药物的治疗作用所引起的不良 反应 又称治疗矛盾 如四环素引起 的菌群交替症 四 后遗效应 指停药后血药浓度已降至阈浓度 以下时残存的 药理效应 如巴比妥类 六 特异质反应 指少数特特异质病人对某些药物 特别敏感 产生作用性质可能与常人 不同的损害性
4、反应 如G 6 PD缺乏 反应程度与剂量成正比 第二节 药物剂量 效应关系 dose effect relationship 剂量 效应 无效量 无效 最小有效量 常用量 极量 最小中毒量 中毒量 致死量 治疗作用 安全范围 毒性作用 死 亡 量效关系 量效关系 药物作用 效应 强度随剂量 浓度 的变化而变化的关系 量效曲线 dose effect curve 以药物的剂量 或对数剂量 为横坐 标 以药物效应 实际数值或百分 率 为纵坐标作图所得到的曲线图 描述药理效应强 弱的指标 量反应 graded response 药 理效应可以用数 或量分级表示者 叫做量反应 量反应 药物作用 量 的
5、概念 如心率 血 压 体温 收缩力 排 钠量 效能 剂量 药物作用 量 的概念 最大作用强度 效能 效价强度 效价 达到某一效应所需要的剂量 药物引起的最大效应称为药物的效能 也称最大效应 此时即使再增加 剂量或浓度效应也不再增强 质反应 药物作用 量 的概念 药理效应以阳性或阴性 全或 无 表示者叫做质反应 例如生存 或死亡 惊 厥或不惊 厥等 质反应量效关系曲线 药物作用 量 的概念 半数有效量 ED50 使50 的动物或人产生阳性反应的剂量 半数致死量 LD50 在一组动物中引起半数 50 动物死 亡的剂量 药物作用 量 的概念 治疗指数 TI 半数致死量 LD50 半数有效量 ED50
6、 3 衡量药 物安全 性的指 标 治疗指 数越大 安全性越大 第三节 药物作用机制 l1 改变机体内理化性质 l2 影响酶活性 l3 影响生物膜功能 l4 影响代谢功能 l5 影响机体内活性物质 的合 成 贮存 释放 l6 影响信号转导通路 l7 影响核酸代谢 l8 与受体结合 第四节 药物与受体 化学本质 存在部位 功能特点 糖蛋白或脂蛋白 细胞膜 胞浆或细胞核 Z特异性强 Z灵敏度高 Z介导特异的生理效应 一 受体的概念和特性 Z具有可逆性和饱和性 与受体特异性结合的化 学物质 可为小分子 化合物 大分子蛋白 质 多糖或脂质等 但多为游离状态 二 受体与配基 ligand 1 配体 配基
7、Ligand 1 亲和力 affinity 药物与受体结 合的能力 2 药物激活受体的条件 2 内在活性 intrinsic activity 活化受体的能力 效应 3 受体与药物反应动力学 D Drug R Receptor DR Compound of drug and receptor E Effect KD Dissociation constant RT Total receptors DDR D DR DR D D D DR D D E DR D Emax RT KD D KD为一半受体被占领时的游离药物浓度值 D 0 效应为 0 D K D DR RT 100 达最大效应 DR
8、RT 50 KD D 时 亲和力指数 pD2 logKD pD2 三 作用于受体的药物分类 1 激动剂 agonist 2 拮抗剂 antagonist 内在活性 1 内在活性 0 1 激动药 agonist 1 完全激动药 full agonist 高亲和力 强内在活性 2 部分激动药 partial agonist 高亲和力 弱内在 活性 0 1 3 反向激动药 inverse agonist 负拮抗药 negative antagonist 高亲和力与激活态受体结合后 可引 起受体的构型向与激动药相反的构型方向转变 因 而引起与激动药相反的生理效应 2 拮抗药 antagonist 高亲
9、和力 无内在活性 0 2 非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonists 1 竞争性拮抗药能 competitive antagonists 四 受体与药物的相互作用 受体只有与药物结合才能被激活并产生效应 效应的强度与被占领的受体数量成正比 全部受体被占领时出现最大效应 1 1 占领学说 占领学说 occupation theory occupation theory 新型占领学说新型占领学说 被占领的受体但尚未表现出效应的受体 R储备受体 Spare receptor 未被占领的受体 R沉默受体 Silent receptor R R LL R R LRLR LR R
10、 R PR PR PRPR PP R R IR IRIR II Agonist LPartial agonist P antagonist I 2 2 二态模型学说 二态模型学说 two state two state model theorymodel theory binds to active state and produces effects and promotes inactive shift to active can binds to both R and R but with different affinity binds to inactive state and ha
11、s no effects And promotes active shift to inactive Agonist alone Agonist antagonist Increased agonist antagonist 3 3 竞争性拮抗药与激动药的相互作用 竞争性拮抗药与激动药的相互作用 剂量比 Dose ratio 增加后的激动药剂量 D 原激动药剂量 D 剂量比为2时 D D 2 竞争性拮 抗药浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度 pA2越大 所 需拮抗药浓度越小 拮抗作用越强 拮抗参数 antagonist parameter pA2 4 4 非竞争性拮抗药与激动药的相互作用 非竞
12、争性拮抗药与激动药的相互作用 六 受体的调节 1 受体脱敏 receptor desensitization 2 受体增敏 receptor hypersensitization 受体敏感性降低 受体数量减少 downregulation 受体敏感性增高 受体数量增多 upregulation 五 受体的调节 1 受体脱敏 receptor desensitization 受体敏感性降低 受体数量减少 downregulation 维持机体内环境稳定 脱敏 长期用激动药 后反应性下降 非特异性脱敏 对某类激动药 脱敏后 对 其它受体激动药 也反应性下降 机制 受体有共同反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节 特异性脱敏 仅对某类激动药 脱敏 机制 受体磷酸化 受体内移 2 受体增敏 receptor hypersensitization 受体敏感性增高 受体数量增多 upregulation 长期用拮抗药后反应性增强 小结 1 药物作用的二重性之不良反应 2 受体的定义与特点 3 药物与受体的相互作用 思考题 1 药物不良反应的类型及含义是什么 2 受体的特性是什么 3 药物与受体间的结合有什么特点 结 合后的表现是什么
