《第26章治疗充血性心力衰竭的药物(2)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第26章治疗充血性心力衰竭的药物(2)（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物 Drugs For Congestive Heart Failure 2 概述概述 慢性或充血性心力衰竭慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart Chronic or congestive heart failure CHFfailure CHF 是各种病因所引起的多种心脏疾病是各种病因所引起的多种心脏疾病 的终末阶段 是指在适当的静脉回流下 心脏输的终末阶段 是指在适当的静脉回流下 心脏输 出量绝对或相对减少 不能满足机体组织所需要出量绝对或相对减少 不能满足机体组织所需要 的一种病理状态 又是一种超负荷的心肌病 即的
2、一种病理状态 又是一种超负荷的心肌病 即 泵衰 临床表现为呼吸急促 疲乏 水肿等 泵衰 临床表现为呼吸急促 疲乏 水肿等 一 CHF的临床表现 肌肉缺血 倦怠 乏力 体力下降 胃肠道缺血 食欲下降 肾缺血 尿少 神经系统缺血 迟钝 意识障碍 死亡 静脉淤血 左心衰竭致肺循环淤血 右心衰竭致体循环淤血 二 CHF的基本病因 1 引起左心衰竭的有 l高血压 l主动脉狭窄 l冠心病 l扩张型心肌病 左室病变 l主动脉瓣和 或 二尖瓣关闭不全 l心室间隔缺损 2 引起右心室衰竭的有 肺动脉高压 PAH 肺心病 长期左心衰竭致肺淤血 扩张型心肌病 右心病变 房间隔缺损或室间隔缺损 3 引起全心衰竭 l各
3、种类型心肌炎 原发性心肌损害 l扩张性心肌病或糖尿病性心肌病 l甲亢性或贫血性心脏病 三 诱发CHF的原因 l体力劳动过重 l情绪激动 精神紧张 l感染 尤其呼吸道感染 l严重快速型心律失常 l妊娠及分娩 l静脉输液过多 过快 l食盐过多 CHF的临床类型 l收缩性CHF 各种原因致心肌收缩力下降 失代偿后引起CHF的一系列综合征 常见 l舒张性CHF 收缩功能正常 但由各种原因 致舒张限制 如肥厚性心肌病变和限制性心 肌病 l二者兼有 收缩性CHF使心肌肥厚 纤维化 致舒张障碍 或舒张性CHF使心肌缺血 心肌纤维化 收缩力下降 CHF的治疗原则 l注意区分心衰的性质 收缩性或舒张性 l减轻心
4、脏负荷要适当 防止出现组织灌流 不足 l增加心肌收缩力应提高心输出量 而不增 加氧耗 l控制诱因 l药物合理使用 10 治疗目标的改变治疗目标的改变 传统的治疗传统的治疗是仅限于缓解症状 改善血流动力学 增加心输出量 是仅限于缓解症状 改善血流动力学 增加心输出量 降低左心室舒张末压 降低左心室舒张末压 现代的治疗现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚 延长生存期 提高生活质是能防止并逆转左心室肥厚 延长生存期 提高生活质 量 降低病死率和改善预后 量 降低病死率和改善预后 同时 基因工程及细胞生物技术的进展揭示 同时 基因工程及细胞生物技术的进展揭示 CHFCHF的发病也与基因的发病也与基因 及
5、原癌基因的表达异常有关 因此用基因治疗及原癌基因的表达异常有关 因此用基因治疗CHFCHF改善心功能 抑制改善心功能 抑制 心肌纤维化 可逆转心脏重构心肌纤维化 可逆转心脏重构 理想药物应具有 纠正心衰 延长生命 降心脏负荷 耗氧量 提高心血管系统顺应性 不良反应少 11 第一节第一节 心衰的病生及药物分类心衰的病生及药物分类 一一 心衰时的功能与结构变化 心衰时的功能与结构变化 1 1 功能变化 心收缩性减弱 心率加快 前后功能变化 心收缩性减弱 心率加快 前后 负荷及心肌耗氧量增加 心肌收缩或舒张功负荷及心肌耗氧量增加 心肌收缩或舒张功 能障碍 心室肌顺应性降低 能障碍 心室肌顺应性降低
6、2 2 结构变化 促使心肌细胞凋亡 心肌组织纤结构变化 促使心肌细胞凋亡 心肌组织纤 维化 心肌肥厚与重构 维化 心肌肥厚与重构 12 二二 神经内分泌变化神经内分泌变化 早期代偿 晚期代偿失调 早期代偿 晚期代偿失调 1 1 交感神经激活交感神经激活 是最敏感的调节与代偿机制 血中去是最敏感的调节与代偿机制 血中去 甲肾上腺素含量增加 甲肾上腺素含量增加 2 2 RAASRAAS的激活的激活 作用来得慢但持久 使血管紧张素作用来得慢但持久 使血管紧张素 增多 以及肾素 醛固酮 去甲肾上腺素释放增加增多 以及肾素 醛固酮 去甲肾上腺素释放增加 血中及心肌所释放的 血中及心肌所释放的AngAng
7、 也明显升高 促使心也明显升高 促使心 血管的原癌基因异常表达 血管的原癌基因异常表达 c fosc fos c mycc myc等 引等 引 起心肌重构肥厚 起心肌重构肥厚 13 三 心肌肾上腺受体信号转导的变化三 心肌肾上腺受体信号转导的变化 严重心衰时严重心衰时 1 1 受体密度降低 其下调可使受体密度降低 其下调可使 心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护 同时 同时 1 1 受体与兴奋性受体与兴奋性G sG s蛋白脱偶联 蛋白脱偶联 GsGs量量 减少或活性降低而使效应降低 呈减敏现象减少或活性降低而使效应降低 呈减敏现象 心 肌 病 变 心脏前
8、 后负荷 交感神经系统激活 心肌收缩力 心率 耗氧量 心输出量 血管收缩 后负荷 肾素 血管紧张素 醛固酮 系 统 激 活 水钠潴留 血容量 前负荷 心肌 1 受体下调 心肌收缩力 心率 耗氧量 心脏肥大 变形 静脉淤血 肺循环淤血 左心功能不全 咳嗽 咯血 呼吸困难 心源性哮喘 体循环淤血 右心功能不全 颈静脉怒张 水肿 肝脾肿大 腹水 胃肠道淤血 恶心 呕吐 腹泻 扩血管药 利尿药 正性肌力药物 ACEI 15 四 药物分类四 药物分类 1 肾素 血管紧张素 醛固酮系统抑制药 1 血管紧张素 转化酶抑制药 卡托普利等 2 血管紧张素 受体 AT1 拮抗药 氯沙坦等 3 醛固酮拮抗药 螺内酯
9、 2 利尿药 氢氯噻嗪 呋塞米等 3 受体阻断药 美托洛尔 卡维地洛等 4 强心苷类药 地高辛等 5 扩血管药 硝普钠 硝酸异山梨酯 肼屈嗪 哌唑嗪等 6 非苷类正性肌力药 米力农 维司力农等 The pathophysiological mechanisms of heart failure and the major sites of drugs action 17 18 一 强心苷 甙 cardiac glycoside 来源 来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄 毛花洋地黄 黄花 夹竹桃等 故又称洋地黄类 digitalis 药物 临床常用的有 地高辛 digoxin 中 效类 洋地
10、黄毒苷 digitoxin 慢效类 及毛花苷丙 cedilanide 速效类 第二节第二节 强心苷类强心苷类 20 强心苷 不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆 t1 2 洋地黄毒苷 1 90 100 97 27 30 70 10 5 7d 地高辛 2 60 85 30 6 8 5 10 60 90 33 36h 毛花苷丙 多个 20 40 5 少 极少 90 100 33h 毒毛花苷K 多个 2 5 5 少 0 90 100 12 19h 22 三 体内过程及制剂特点三 体内过程及制剂特点 根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋
11、地黄毒苷 根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷 地高辛 去乙酰毛花苷 毒毛花苷地高辛 去乙酰毛花苷 毒毛花苷K K 可表现如下 可表现如下 特点 特点 从口服制剂到注射剂应用 从口服制剂到注射剂应用 从在肝脏代从在肝脏代 谢到以原形肾脏排泄 谢到以原形肾脏排泄 从长效到短效 从长效到短效 洋地黄洋地黄 毒苷生物利用度较高 毒苷生物利用度较高 90 100 90 100 有肠肝循环 有肠肝循环 故作用持久 故作用持久 地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存 在 一些抗菌药物对细菌产生抑制作用 减少了地在 一些抗菌药物对细菌产生抑制作用 减少了地 高辛的代谢 可提高地高辛
12、的血药浓度 高辛的代谢 可提高地高辛的血药浓度 药理作用 1 对心脏的作用 1 正性肌力作用 加强心肌收缩力 特点 1 加快心肌收缩速度 缩短收缩期 相对延长舒张期 回流量 心电图表现 Q T间期缩短 2 降低已扩大心脏的耗氧量 心肌收缩力 心室壁张力 心率 对CHF心脏 收缩力 耗氧量 心排血量 心室内残余血量 心室容积 室壁张力 耗氧 量 心率 耗氧量 总耗氧量 心电图表现 S T段下降 呈鱼钩状 T波低平甚至倒置 3 增加心输出量 2 负性频率作用 减慢心率 治疗量 对CHF心脏 1 心肌收缩力 窦弓压力感受器 反射性兴奋迷走神经 窦房结自律性 心率 2 增加心肌对迷走神经的敏感性 心电
13、图 P P间期延长 中毒量 兴奋交感神经中枢及外周 各种心律失常 3 对心肌传导组织的影响 治疗量 1 心房肌 传导加快 迷走神经兴奋性 促K 外流 心房肌静息电位加大 零相除极速度 心房传导速度 2 房室结 传导减慢 迷走神经兴奋性 Ca2 内流 传导 心电图 P R 间期延长 3 浦氏纤维 传导减慢 直接作用 中毒量 抑制浦氏纤维Na K ATP酶 细胞内K 最大舒张电位 负值变小 浦氏纤维传 导 室性心动过速 4 对心电图的影响 治疗量特点 S T段下降 呈鱼钩状 T波低平甚至倒置 心肌代谢 耗氧量 Q T间期缩短 反映浦氏纤维和心室肌的ERP和APD缩短 P R间期延长 反映房室传导减
14、慢 P P间期延长 反映窦性频率减慢 负性频率作用 中毒量 会引起各种心率失常 心电图也会有相应变化 强心苷对心电图的影响 P R T P Q S P Q R S TP 2 对神经系统的作用 1 交感 副交感神经系统 治疗量 负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周 心率 中毒量 兴奋交感神经中枢及外周 各种心律失常 2 中毒量 兴奋延脑极后区催吐化学感受区 呕吐 3 严重中毒 兴奋中枢神经 行为或精神失常 谵妄 惊厥 3 利尿作用 正性肌力作用 肾血流量 肾小球滤过功能 竞争性拮抗醛固酮 肾小管对Na 重吸收 正性肌力作用机制 1 抑制心肌细胞膜上Na K ATP酶 亚单位构象改变 1 细胞内N
15、a Na Ca2 双向交换机制 Na 内流 Ca2 外流 or Na 外流 Ca2 内流 细胞内Ca2 收缩力 2 细胞内K 中毒量 K 外流 最大舒张电位 负值变小 与阈电位距离变小 心 肌细胞自律性 细胞内严重失K 静息膜电位变小 零相除极速度变慢 传导变慢 2 促使肌浆网释放Ca2 以Ca2 释Ca2 过程 此作用与Na K ATP 酶无关 细胞内Ca2 30 强心苷 临床应用 一 慢性心功能不全 CHF 1 伴有心房纤颤 疗效最好 2 心脏前后负荷加重 高血压 瓣膜关闭不全 疗效良好 3 心肌病变 心肌炎 严重心肌损伤 肺源性心脏病 继发于甲亢 严重贫血 维生素B1缺乏 所致 疗效较差
16、 4 伴有机械性阻塞 缩窄性心包炎 高度二尖瓣狭窄 大量心包积液 效差 甚至无效 二 心律失常 快速型室上性 1 心房纤颤 400 650 次 分 强心苷 兴奋迷走神经 负性频率作用 房室传导 房室结中隐匿性传导 心室 率 2 心房扑动 320 360次 分 强心苷 心房传导加快 心房有效不应期 ERP 使扑动变为颤动 隐匿性传导 心室率 3 室上性阵发性心动过速 现已少用 治疗安全范围小 一般治疗量已接近中毒量的60 1 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻 较常见 较早出现 兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致 剧烈呕吐可致失钾 注意鉴别 是否由强心苷用量不足 心功不全未得控制 胃肠道淤血所致 2 中枢神经系统反应 眩晕 头痛 疲倦 失眠 谵妄等 视觉异常 黄绿视症 为中毒先兆 停药指征之一 3 心毒性反应 最严重的毒性反应 五 不良反应 五 不良反应 毒性反应 1 快速性心律失常 室性早搏 房室结性心动过速 室性心动过速 甚至室颤 停药指征之 一 发生机制 Na K ATP酶抑制 心肌细胞严重失钾 膜静息电位或最大舒张电位变小 负值变小 接近 阈电位 易被激动 自律性 Ca2 内流 浦氏纤
