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1、FDA药物申报流程及一带一路 国家药物注册流程 2018 5 8 FDA代表美国食品药品监督管理局 FDA 由美国国会即联邦政府授权 是专门从事 食品与药品管理的最高执法机关 也是一 个由医生 律师 微生物学家 化学家和 统计学家等专业人士组成的致力于保护 促进和提高国民健康的政府卫生管制的监 控机构 其它许多国家都通过寻求和接收 FDA 的帮助来促进并监控其本国产品的安 全 美国的新药审批可以说是世界上最严格和规 范的 作为一个公司通常需要花费5亿美元资 金 用 12到15年的时间才能将一个新药从试 验室走入市场 在5000个临床前化合物中大约 只有5个化合物可以进入临床试验 Clinica
2、l Trials 而这5个化合物中只有一个才能被批 准用于临床治疗病人 成为真正的药物 从一个实验室发现的新化合物发展成为一 个治疗疾病的药物 需要经过如下开发阶段 在完成所有三个阶段的临床试验并分析所 有资料及数据 如证明该药物的安全性和 有效性 则可以向 FDA提交新药申请 新 药申请需要提供所有收集到的科学资料 通常一份新药申请材料可多达100000 页 甚至更多 按照法规 FDA应在6个月内审 评完新药申请 但是由于大部分申请材料 过多 而且有许多不规范 因此往往不能 在这么短的时间内完成 1999年对于单个 化学分子药的审评时间平均为 12 6个月 505 b 联邦食品 药品 化妆品
3、法案 第5章第505分 章 即505法案 505法案包括NDA的3种申请 第一种 505b1 申报者进行所有药学研究 Completely new 第二种 505b2 同样也是申报者进行所有药学研究 但不同 的是部分信息不实由申报者自己完成 by 或者这些研究不 是为了申报者而完成的 for 以及申报者没有引用的权利 Hybrid new Some studyyou can bridge 第三种 505j 欲申报制剂在API 剂型 给药途径 标签 质 量 检验 适应症上都和已有品种一样 Generic ANDA 505j是ANDA的申请途径 在此就不做详谈 2种或 2种以上已上市药物组成复方
4、制剂 505b2安全性评价 安全性考虑 先前人体的联合用药经验 单药在动物与人体的用药信息 以及动物实验研究 PK PD 毒理学 与人体相关研究信息的一致性 可能的 PD 相互作用 可能的 PK 相互作用 毒理学的相互作用 单药的安全范围 可能竞争或改变同一酶或其他细胞内分子内 源物质的水平或活性 可能的化学相互作用 一个药物可能影响另一个治疗急症药物的有效性 a 评评价单药单药 C 进进入临临床 研究 b 复方制剂剂是 否存在以下风风 险险 PK PD d 仅仅限于 代谢谢的 相互作用 f 是否存 在代谢谢 相互作 用 e 首先 进进行体 外代谢谢 研究 g 建议进议进 行相关毒理研 究 h
5、 优优化临临床研 究设计设计 没有 有 是 否 是 否 临床前研究 新药安全 有效性的研究最终将在人体上进行 但在FDA允许试验药物试用于人体之前 必 须证明该药的研究对人体是安全的 如果药品 申办者不能从现有的研究数据 本国及他国的 使用等数据证明该药是安全的 那么就必须要 进行临床前研究 在这阶段 FDA一般规定 最低限度 药品申办者必须 1 做该药的药理研究 2 在至少二种动物身上进行急毒试验 3 按照该药预想的用途进行为期二个星期 至三个月的短期研究 临床前研究 需要指出的是 一旦临床前研究结束 动 物试验并没有结束随之完成 许多时间更 长 更专项的研究如慢性 抗癌试验将在 整个新药申
6、请过程中进行 临床前研究用 来评估 药品的药理学现象和作用机理 MOA 药物毒性特征和毒性靶器官 药物吸收 分布 代谢和排泄 ADME 临床试验申请 需要提交的资料 Form FDA 1571 标明IRB会持续审查临床试验 临床试验介绍及总体计划 药物活性物质 前期人体经历 总体试验计划 包含药理机制 可治疗疾病 下一 年度临床试验种类 总体试验方法 所需试验人数 基于动物试验的各类风险 临床试验申请 试验人员手册 Investigator s Brochure IB 药物分子式 结构 动物和人体药理 毒理效应 药物动力学和生物排解如代谢机理等 已知对人体的安全性和有效性 根据现有有关该药物或
7、相关药物的经验描述可能的 危险性 副作用并提出相关的处理方法 临床试验申请 临床试验蓝本 Protocols 每项临床试验必须有 一个蓝本 包含 该临床试验的目的和目标 每一个试验人员及其资质 含简历 试验场所及设施 IRB每一个成员的姓名地址 试验病人的选择标准及大略人数 临床试验研究设计 包括控制组设计以及对源于试验 对象 试验人员 以及试验分析人员的偏差的控制 决定剂量的方法 最大剂量以及试验对象的用药期 描述临床试验程序 实验测试 以及其他该药药效及 控制试验危险的方式 临床试验申请 药物化学 制造程序以及药物鉴定 质量 纯度的控 制 药物描述 包含 化学 物理 生物特性 分析方法以确
8、认鉴 定 质量 纯度 试验过程中的稳定性 药物产品 包含 所有的组分 非活性物几其可能的替代品 药物成分的含量及可能的变动 药物产品的制造 包装厂的描述 药量的可接 受上下限 分析方法以确认鉴定 质量 纯度 试验过程中的稳定性 有关安慰剂组成 制造以及控制的简单描述 标签 环境影响评估或者声明环境影响甚微 临床试验申请 药理和毒理信息 已有的经历 其他信息 药物依赖性及可能的滥用 孩童使用的有效性与安全性 其他 临床试验申请 FDA收到IND之后30天 或者更早 IND生效 可以进行临床试验 可以将试验药物送交临床试验人员 临床试验年度报告 试验暂停 FDA发出暂停令 试验对象受伤害的风险太高
9、 试验人员的资质不够 试验人员手册有误导性或错误 或者不完备 试验对象代表性不能保证 试验蓝本不充分 无法实现既定目标 第2 3期试验 修改临床试验蓝本 临床试验申请 临床试验申请 遵循标准 ICH由欧盟 美国 日本三方成员国发起 并 由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的 制药企业管理机构为主要成员组成 由于ICH GCP指南比FDA GCP法规 指南在特 定的领域更具体 通常明智的建议是公司应将 ICH GCP标准用于临床研究 这就意味着遵从 国际法规 一般来说 对于仅在美国提交的研究 满足这 两个标准任何一个都可以 需要注意的是 FDA 官员表示 当局将 考虑根据ICH GCP 进行的
10、临床研究符合FDA可接受的GCP标准 新药申请 需要提交的资料 总述 Summary NDA各种数据 有效性 安全性 药 理 毒理 代谢数据等等 及信息 标签 包括用药指南 药理类别 包括药理 用途和药物的医疗作用 国外上市的历史 该药物的制造化学 制造方法 及分析控制手段 称CMC 该药物的非临床试验药理及毒理试验 该药物的人体药理动力学和生效性 bioavailability 如果是抗感染类药物 总述相关微生物信息 临床试验数据及分析 结论 包含benefit risk 及提出附加试验和上市后 监测手段 新药申请 技术部分 该药物的制造化学 制造方法 及分析控制手段 药物的化学 物理 生物
11、特性 制造商及制造过程 分析质控及生效性控制方法 药物的化学 物理 生物特性 制造商及制造过程 分析质控及生效性控制方法 包含用来试验生效性和生体等同性的batch record及总制造记录 环境影响分析 非临床试验药理及毒理试验结果 该药物的人体药理动力学和生效性 bioavailability 如果是抗感染类药物 总述相关微生物信息 临床试验数据及分析 儿童使用试验 新药申请 样品及标签 四份下列各样品 药物 药品 试验空白样品 药品包装 存档用副本必须包括 三份在药物的制造化学 制造方法 及分析控制手段部分的 分析方法和分析 对样品的描述 12份药品标签或4份标签草案 病例报告 包含第二
12、期 第三期临床试验的每一个病人的病例报告 每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告 新药申请 其他 Right of Reference or Use 引述或使用已经提交FDA的信息的 权利 如果该信息不是新药申请人所提交的 必须获得书面授权 专利信息 所有包涵药物 药物形态 药品组成 以及药物使用的专利信息 专利报告要求 FDA Forms 3542和3542a 新药申请号 申请方 商品名 活性成分 药性强度 剂 型 美国专利号 批准日和过期日 专利拥有人的联系信息 等等 在新药申请批准后30天内必须提出专利报告 新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDA 新药申请 专利证言 P
13、atent Certification 药物专利 药品专利 药物使用专利 专利信息未提交FDA Paragraph I Certification 专利已过期 Paragraph II Certification 专利将在某日过期 Paragraph III Certification 该专利无效 不可执行 或者不会被本新药申请的新药制造 销售 和使用行为侵权 Paragraph IV Certification 无相关专利 未按时提交的专利信息对后续generic 一般 新药申请的影响 如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA 之前提交的generic新 药申请可以不修正它自己的专利信息
14、之后提交的generic新药申请 必须按上述规定提交有关该专利的专利信息 新药申请 市场独占要求 对新化合物 NCE new chemical entity 新药 自新药申请批准后3年内 FDA不接受就该药物提出的generic新药申请 505 b 2 申请或者简捷 新药申请 abbreviated new drug application ANDA 如果一项ANDA 新药申请含Paragraph IV Certification专利证言 则4年内不得提出该ANDA 如果一个新药申请含有新的人体试验 则自该新药申请批准后3年内 FDA不接受就该药物提出的ANDA新药申请 公布财务安排 临床试验
15、人员 IRB与申请方的财务关系 新药申请 FDA审批程序 FDA收到新药申请后60天内决定该申请是否入档 filing an application FDA将新药申请入档标明该申请基本完整 FDA将新药申请入档180天内需批复 审批期 批准 approval letter 在 条件下可批准 approvable letter 提供申请方听证机会 不可批准新药申请 not approvable letter 提供申请方听证机会 新药申请 申报资料结构和内容 ICH申报文件格式要求 按ICH CTD要求 美国 欧盟和日本的新药申 报资料须按模块1 5的格式申报 对申请文件 编写规范的要求较为严格
16、对草药药品质量研 究的要求极为严格 几乎完全等同于化学药 品 模块1 5分别为 地区性行政管理资料 研究 内容概要和综述 质量研究报告 非临床研究 报告 临床研究报告 模块1有地区特异性 模块2 4则是在各地区相同 统一的 申报资料结构和内容 ICH申报文件格式要求 其中 模块1明确要求按相关格式要求提供 内容详实的 产品特性概要 SPC 专家资 料 环境风险评价 孤儿药品市场独占性的 相关资料 四部分文件内容 而国内申请尚 未要求提供此类相关内容的文件或资料 模块1对于药品标签和包装说明书的格式和 内容均有严格要求 并要求提供平面设计 样稿 实际印刷样品及其可读性测试说 明 申报资料结构和内容 ICH申报文件格式要求 模块3中将原料药和药品 制剂 分开 分 别提供资料 欧盟规定提取物可以实现专业化生产 通 过控制提取物的质量可以更加有效的控制 药品的质量 这样更适合于工业化生产和 药品质量的控制 值得我国借鉴 申报资料结构和内容 CTD非常重视辅料的兼容性和灭菌方式的研究 要求提供辅料的兼容性和灭菌方式的研究资 料 对生产工艺的关键环节和中间体的控制也 非常重视 要求提供控制方法 标
