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1、中医药治疗糖尿病肾病的前景 华中科技大学同济医学院中西医结合研究所 陆付耳 董慧 1 Tongji Hospital 认识糖尿病 糖尿病从本质上是一种血管病 尤其是糖尿病的并发症 2 Tongji Hospital 认识糖尿病肾病 糖尿病肾病 DKD 慢性高血糖引起的肾脏损害 病变可累及全肾 包括肾小球 DN 肾小管肾间 质 肾血管等 以持续性白蛋白尿和 或GFR进行性下降为主要特征 3 Tongji Hospital 我国糖尿病肾病和肾小球肾炎慢性肾脏病流行趋势 Trends in Chronic Kidney Disease in China N Engl J Med 2016 Sep 1
2、 375 9 905 6 认识糖尿病肾病 4 Tongji Hospital 终末性肾病对人类的威胁 1型糖尿病20年后40 发生ESRD 2型糖尿病中ESRD发生率约15 血液透析 肾移植 5 Tongji Hospital 内容提要 DKD发病机制的新认识 抗炎药物的利与弊 免疫调节对DKD的影响 中医药治疗DKD及应用前景 6 Tongji Hospital 炎症的概念 机体对有害刺激而发生的反应 神经内分泌 血液 代谢 免疫 凝血因子 硅酸 补体 CRP 7 Tongji Hospital 糖尿病与肥胖人群 炎症因子 炎症相关蛋白 凝血因子 炎症 感染 8 Tongji Hospita
3、l 关联性研究结果 2型糖尿病病人血浆硅酸升高 胰岛素抵抗人群血浆 CRP TNF 升高 胰岛素敏感性与CRP呈负相关 2型糖尿病患者的亲属PAI 1 因子和纤维蛋白原更 高 美国健康与营养调查10000 人 CRP与糖化血红蛋白 水平具有相关性 9 Tongji Hospital 日本对5275位办公室男性调查 发现白细胞计数与胰 岛素抵抗综合征的临床表现 肥胖 高血压 高总胆 固醇 低水平高密度脂蛋白 高甘油三脂 高空腹血 糖 高尿酸 相关 与非多囊卵巢综合征妇女相比 多囊卵巢综合征妇女 CRP TNF 显著升高 回顾性研究结果 10 Tongji Hospital 前瞻性研究结果 美国对
4、12355例无糖尿病的美国45 65岁成年人进行了 近7年的前瞻性研究 结果白细胞在上四分位分布区间 的人比在下四分位区间的人患糖尿病机率高两倍 美国对27000例无糖尿病和心血管疾病的45岁以上美国 妇女进行约4年的研究 结果CRP和IL 6在上四分位区 间的妇女较其他三个区间的妇女患糖尿病机率高5倍 11 Tongji Hospital 美国心血管健康研究显示糖尿病发病与CRP相关 CRP含 量位于上四分位区间较位于下四分位区间的老年人发展为 糖尿病的比率高一倍 美国成年人 平均27岁 研究显示 白细胞记数最高的十 分之一较最低的十分之一的人发生糖尿病危险性高2 7倍 白细胞计数升高与胰岛
5、素抵抗程度呈正相关 前瞻性研究结果 12 Tongji Hospital 炎症的产生 缺少运动 运动改善胰岛素敏感性 降低血糖 血压 TG 脂肪 高粘血症 TNF CRP 升高HDL 运动 改善血管内皮功能 高热卡饮食 1 西方饮食结构 进食较多肉类 含能 量 脂肪 糖量较高 加工处理的肉食亚硝胺含量高 n 6脂肪酸 n 3脂肪酸比例失调 2 健康饮食结构 以蔬 菜 鱼 家禽为主 含较高纤维素和蛋白质 含糖低 紧张 心理应激 激素平衡失调 引起氧化应激 导致糖 脂肪代谢紊乱 13 Tongji Hospital 炎症是产生并伴随胰岛素抵抗 IR 2型糖 尿病 T2DM 的重要病理变化 炎症与胰
6、岛素抵抗 生活方式 遗传背景 T2DM 炎症 IR 14 Tongji Hospital 糖尿病肾病发病机制 糖基化学说 脂代谢紊乱学说 肾血液动力学异常学说 炎症学说 15 Tongji Hospital 炎症与糖尿病肾病 单核 巨噬细胞浸润 细胞因子的过度分泌 炎症介质的释放 氧自由基造成的损伤 肾小球系膜增生 炎症 16 Tongji Hospital 单核 巨噬细胞浸润与DKD Sassy Prigent等报道STZ糖尿病模型肾内炎症介质与巨噬细 胞浸润的动态变化 第2天巨噬细胞标志CD14 mRNA表达增加 第4天MCP 1 mRNA表达增加 第8天肾小球内巨噬细胞表面标志ED1阳性
7、细胞数明显增加 第30天肾小球内CD14 MCP 1mRNA表达逐渐增多 并与 IV型胶原表达增加 肾小球结构改变相一致 用放射线去除外周血单核 巨噬细胞后 肾小球肥大 硬化 明显减轻 Sassy Prigent C Heudes D Mandet C et al Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin induced diabetic rats Diabetes 2000 49 466 475 17 Tongji Hospital Utimura等对同样模型观察8个月 在2个月肾小球内巨噬细胞浸润明显增加 8个月巨噬
8、细胞浸润更显著 并与肾小球硬化 指数呈正相关 Utimura R Fujihara C Clarice KF et al Mycophenolate mofetil prevents the development of glomerular injury in experimental diabetes Kidney Int 2003 63 209 216 单核 巨噬细胞浸润与DKD 18 Tongji Hospital Chow等在db db小鼠2型糖尿病模型中发现随着糖尿病 时间的延长 肾小球及肾小管 间质巨噬细胞浸润逐渐 增多 并与血糖 糖化血红蛋白 尿白蛋白 血肌 酐 肾小球 肾小管
9、损害及肾纤维化等水平呈正相 关 Chow F Ozols E Nikolic Paterson DJ et al Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy correlation with diabetic state and progression renal injury Kidney Int 2004 65 116 128 单核 巨噬细胞浸润与DKD 19 Tongji Hospital 炎性细胞因子的过度释放 炎性细胞因子 IL 1 IL 6 IL 8 TNF TGF 系膜细胞生长 增殖 ECM分泌增加 增厚 DKD基本病变 20
10、 Tongji Hospital STZ诱发的糖尿病大鼠 BB自发性糖尿病大鼠 NOD自发性糖尿病小鼠 Chen S Jim B et al Diabetic nephropathy and transforming growth factor beta transforming our view of glomerulosclerosis and fibrosis build up Semin Nephrol 2003 23 6 532 Ziyadeh FN Mediators of diabetic renal disease the case for TGF Beta as the ma
11、jor mediator J Am Soc Nephrol 2004 15 Suppl 1 S55 TGF 1 mRNA和蛋 白质 肾脏肥大和ECM 炎性细胞因子的过度释放 21 Tongji Hospital 高糖诱导TGF 表达增加 高糖环境下培养近端肾小管上皮细胞48小时 TGF 的表达增加 TGF 1可导致间质成纤维细胞转化为肌性成 纤维细胞 伴随着肾小管间质纤维化 Fraser O Wakefield L Phillips A Independent regulation of transforming growth factor beta l transcription and t
12、ranslation by glucose and platelet growth factors Am J Pathol 2002 161 3 1039 1049 22 Tongji Hospital TGF 的致纤维化作用 TGF 的致纤维化作用与结缔组织生长因子 CTGF 有关 动物模型分别注射TGF 和CTGF可形成肉芽组织 同时注射TGF 和CTGF可形成组织纤维化 给予特异性抗CTGF抗体 可有效地阻断正常大鼠肾 脏TGF 诱导的胶原合成 Riser BL Cortes P Connective tissue growth factor and its regulation new
13、 element in diabetic glomerulosclerosis Ren Fail 2001 23 3 4 459 470 23 Tongji Hospital TGF 可诱导成纤维细胞生长因子 FGF2 表达 使肾脏成纤维细胞合成增 多 导致肾纤维化 Strutz F Zeisberg M Renziehausen A et al TGF 1 induces proliferation in human rental fibroblasts via induction of basic fibroblast growth factor FGF2 Kidney Int 2001
14、59 2 579 592 TGF 的致纤维化作用 24 Tongji Hospital Schena 等研究表明 TGF 可上调葡萄糖转运蛋白 1 Glucose Transporter 1 GLUT 1 引起细胞内糖 摄入增加和右旋 D 葡萄糖增加 增加ECM蛋白合成 如胶原蛋白 纤连蛋白 层连蛋白等在肾小球的沉积 促进系膜 扩张 基底膜增厚 Schena FP Gesualdo L Pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy J AM Soc Nephrol 2005 161 30 33 TGF 的致纤维化作用 25 Tongji Hos
15、pital 黏附分子表达增加 STZ诱导糖尿病鼠鼠的肾小球 特别是肾小球的内皮 细胞和系膜细胞上ICAM 1表达增加 其增加水平与糖尿病鼠肾小球单核 巨噬细胞的浸润程 度相平行 抗ICAM 1单克隆抗体可防止单核细胞的浸润 因此ICAM 1介导的单核巨噬细胞与肾小球血管内皮细 胞的黏附在DKD病理生理过程中发挥了重要作用 Sugimoto H Shikata K Hirata K et al Increased expression of intercellular adhesion molecule 1 in diabetic rats glomeruli Diabetes 1999 46
16、12 2075 2081 26 Tongji Hospital ICAM 1转基因小鼠的研究 STZ分别处理ICAM 1 和ICAM 1 小鼠 6个月后 发现前者的巨噬细胞聚集 UAER 肾小球肥大及系 膜区基质的扩展明显低于后者 肾小球内TGF 和IV 型胶原的表达也显著降低 ICAM 1促进单核细胞在糖尿病鼠肾小球中的浸润并在 糖尿病肾病的发病进展中起关键作用 ICAM 1在静息状态下呈低水平表达 然而 在干扰素 IL 1和TNF 等炎性细胞因子作用下 ICAM 1在 许多类型细胞上的表达迅速上调 Okada S Shikata K Matsuda M et al Intercellular adhesion molecule 1 deficient mice are resistant against renal injury after induction of diabetes Diabetes 2003 52 10 2586 2593 27 Tongji Hospital 炎性细胞因子 黏附分子与DKD 糖尿病时 肾小球内皮细胞 系膜细胞和单核细胞分 泌的多种细胞因子如IL
