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1、原发性肝癌伴癌综合征原发性肝癌伴癌综合征 1 概念概念 n n 伴癌综合征 伴癌综合征 Paraneoplastic syndromeParaneoplastic syndrome 指原发 指原发 性肝癌 性肝癌 PHCPHC 患者由于癌肿本身代谢异常或癌肿产 患者由于癌肿本身代谢异常或癌肿产 生的一些物质进入血流并作用于远处组织 对机体发生生的一些物质进入血流并作用于远处组织 对机体发生 各种影响而引起的一组征候群 这些症状可早于肝脏病各种影响而引起的一组征候群 这些症状可早于肝脏病 变 而有些症状常伴随着肿瘤的复发而出现 变 而有些症状常伴随着肿瘤的复发而出现 n n 类癌综合征 类癌指一
2、组起源于肠嗜铬细胞 属胺前体类癌综合征 类癌指一组起源于肠嗜铬细胞 属胺前体 摄取与脱羧细胞瘤 摄取与脱羧细胞瘤 APUDAPUD肿瘤 是胃肠道最常见的肿瘤 是胃肠道最常见的 内分泌肿瘤 恶性类癌转移至肝脏时 由于血液中内分泌肿瘤 恶性类癌转移至肝脏时 由于血液中5 5 羟羟 色胺等物质增多 临床上出现皮肤潮红 腹泻 腹痛及色胺等物质增多 临床上出现皮肤潮红 腹泻 腹痛及 哮喘和心脏瓣膜病等征象 谓之类癌综合征 哮喘和心脏瓣膜病等征象 谓之类癌综合征 n n PHCPHC伴癌综合征已达数伴癌综合征已达数1010种 按临床表现不同分为以种 按临床表现不同分为以 下三个方面下三个方面 1 1 内分
3、泌 代谢紊乱内分泌 代谢紊乱 2 2 神经系统表现神经系统表现 3 3 皮肤损害皮肤损害 2 一一 内分泌 代谢紊乱内分泌 代谢紊乱 3 内分泌 代谢紊乱的表现和特点内分泌 代谢紊乱的表现和特点 n n 内分泌 代谢紊乱是最常见的肝癌伴癌综合征内分泌 代谢紊乱是最常见的肝癌伴癌综合征 据 据Luo JcLuo Jc等报道等报道11971197例肝癌中有例肝癌中有232232人出人出 现内分泌 代谢异常 现内分泌 代谢异常 19 4 19 4 n n 主要表现为 低血糖症主要表现为 低血糖症 红细胞增多症红细胞增多症 高高 血钙症血钙症 高脂血症 高胆固醇血症高脂血症 高胆固醇血症 n n 特点
4、 症状可单独或相继出现 但一般出现于特点 症状可单独或相继出现 但一般出现于 肝脏病变之后 肝脏病变之后 Luo JcLuo Jc等发现具备上述症状等发现具备上述症状 的患者其肝癌灶较大 的患者其肝癌灶较大 肝脏体积的肝脏体积的30 30 血血AFPAFP升高明显 更易有门静脉癌栓及远处转升高明显 更易有门静脉癌栓及远处转 移 故此认为是预后不良的指征 移 故此认为是预后不良的指征 4 1 1 低血糖症 低血糖症 n n PHCPHC最常见的伴癌综合征 文献报道发生率最常见的伴癌综合征 文献报道发生率10 10 30 30 n n 症状 头晕 心悸 出汗 乏力 皮肤苍白湿冷 重症状 头晕 心悸
5、 出汗 乏力 皮肤苍白湿冷 重 者意识不清 昏迷 血糖者意识不清 昏迷 血糖 2 8mmol L6 5 10RBC 6 5 1012 12 Hb 170g L RBC Hb 170g L RBC压积压积 0 52 0 52 女性女性 RBC 6 0 10RBC 6 0 1012 12 Hb 160g L RBC Hb 160g L RBC压积压积 0 47 0 47 注意与真性红细胞增多症区别 注意与真性红细胞增多症区别 n n 临床症状 头痛 眩晕 乏力 健忘 重者四肢麻木临床症状 头痛 眩晕 乏力 健忘 重者四肢麻木 多汗 皮肤瘙痒 皮肤粘膜红紫 多汗 皮肤瘙痒 皮肤粘膜红紫 n n 机制
6、 机制 肿瘤组织合成和分泌促红细胞生成素 刺激骨髓产生过多红肿瘤组织合成和分泌促红细胞生成素 刺激骨髓产生过多红 细胞细胞 肝脏对促红素灭活降低 其半衰期延长肝脏对促红素灭活降低 其半衰期延长 n n BrownsteinBrownstein认为 肝硬化患者出现红细胞增多是癌变认为 肝硬化患者出现红细胞增多是癌变 的一个可靠指标 有助于的一个可靠指标 有助于肝癌的早期诊断肝癌的早期诊断 6 3 3 高血钙症 高血钙症 n n 血钙血钙 2 9mmol L 2 9mmol L 是 是PHCPHC一种严重并发症 一种严重并发症 高血钙常伴有高血钙常伴有低血磷低血磷 与肿瘤骨转移高血钙伴 与肿瘤骨转
7、移高血钙伴 高血磷高血磷不同 发生率约不同 发生率约8 15 8 15 n n 临床表现 腹胀 恶性 呕吐 食欲不振 乏临床表现 腹胀 恶性 呕吐 食欲不振 乏 力 意识模糊 严重者肾功能衰竭力 意识模糊 严重者肾功能衰竭 n n 机制 机制 肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素 作用于骨质 促肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素 作用于骨质 促 进骨钙游离进骨钙游离 肿瘤细胞产生维生素肿瘤细胞产生维生素DD样物质 促进肠钙吸收增加样物质 促进肠钙吸收增加 肿瘤产生破骨细胞激活因子 肿瘤产生破骨细胞激活因子 OAFOAF 具有溶骨作 具有溶骨作 用用 7 4 4 高脂血症 高胆固醇血症 高脂血症 高胆固醇血症
8、 n n 多见于多见于5050岁以上男性 有报道发生率高岁以上男性 有报道发生率高 达达38 38 n n 机制 机制 肿瘤细胞表面存在乳糜微粒受体 能自主合肿瘤细胞表面存在乳糜微粒受体 能自主合 成胆固醇成胆固醇 肝癌细胞肝癌细胞HMG COAHMG COA还原酶负反馈调节失控还原酶负反馈调节失控 产生大量胆固醇释放入血 产生大量胆固醇释放入血 肝肿瘤时肝内外胆管阻塞 胆汁淤积 胆汁肝肿瘤时肝内外胆管阻塞 胆汁淤积 胆汁 中胆固醇和磷脂成分进入血循环过多中胆固醇和磷脂成分进入血循环过多 8 5 5 其它几种少见的内分泌 代谢紊乱 其它几种少见的内分泌 代谢紊乱 n n 个案报道个案报道1 1
9、 GeoffreyGeoffrey等报道了一例以等报道了一例以 进行性体重增加 面部粉刺 多毛及虚进行性体重增加 面部粉刺 多毛及虚 弱弱6 6周为主诉的患者 体检呈典型的满月周为主诉的患者 体检呈典型的满月 脸 水牛背 高血压 实验室检查脸 水牛背 高血压 实验室检查ACTHACTH 明显增高 明显增高 CTCT证实为肝癌 在排除原发证实为肝癌 在排除原发 性垂体分泌性垂体分泌ACTHACTH过多后作者认为过多后作者认为ACTHACTH 增高与肝癌分泌促皮质激素有关 该患增高与肝癌分泌促皮质激素有关 该患 者行肝移植术后血者行肝移植术后血ACTHACTH水平下降 水平下降 9 n n 个案报
10、道个案报道2 2 Uwe JFUwe JF报道一例肝癌伴高报道一例肝癌伴高 甲状腺素血症的病例 表现为乏力 体甲状腺素血症的病例 表现为乏力 体 重减轻 重减轻 T4T4升高 升高 TBGTBG thyroxine thyroxine binding globulinbinding globulin 甲状腺素结合球蛋 甲状腺素结合球蛋 白 升高 并认为白 升高 并认为TBGTBG升高同时升高同时ALTALT水平水平 正常可作为原发性肝癌的诊断标志之一正常可作为原发性肝癌的诊断标志之一 10 n n 个案报道个案报道3 3 Hirotaka AraiHirotaka Arai等报道一例等报道一例
11、 肝癌伴发严重高血压 作者通过股静脉肝癌伴发严重高血压 作者通过股静脉 插管发现下腔静脉附近血液中血管紧张插管发现下腔静脉附近血液中血管紧张 素素 水平明显增高 尤以血管紧张水平明显增高 尤以血管紧张 素素 升高为显著 作者认为由于肝癌升高为显著 作者认为由于肝癌 病灶能自主分泌血管紧张素病灶能自主分泌血管紧张素 后者通 后者通 过过ACEACE酶的转化产生血管紧张素酶的转化产生血管紧张素 导致导致 血管收缩血压升高 血管收缩血压升高 12 n n 血小板增多症 高纤维蛋白原血症 肥血小板增多症 高纤维蛋白原血症 肥 大性骨关节病 第二性征改变等亦有少大性骨关节病 第二性征改变等亦有少 数报道
12、数报道 13 内分泌 代谢紊乱的发生机制内分泌 代谢紊乱的发生机制 n n 个案报道个案报道1 1 Uwe JFUwe JF报道了一例肝癌伴报道了一例肝癌伴 严重低血糖的病例 检测其严重低血糖的病例 检测其IGF IGF 水平水平 并不增高 并不增高 但但IGF IGF 的前体物质的前体物质 大大 IGF IGF 肽 肽 big IGF propetidebig IGF propetide 水平明显升高 认为 水平明显升高 认为 大大 IGF IGF 肽肽 可负反馈抑制可负反馈抑制IGF IGF 的合成并竞争性与的合成并竞争性与 IGF IGF 受体结合导致低血糖 此外低血受体结合导致低血糖
13、此外低血 糖还与肝糖原的耗竭 肝细胞受损糖异糖还与肝糖原的耗竭 肝细胞受损糖异 生减少有关 生减少有关 14 二 神经系统症状二 神经系统症状 15 神经系统症状的表现和特点神经系统症状的表现和特点 n n 以慢性感觉运动神经病变为主的多发性神经病以慢性感觉运动神经病变为主的多发性神经病 和肌炎 和肌炎 Chronic sensormotor Chronic sensormotor polyneuropathy and polymyositispolyneuropathy and polymyositis 表现 表现 为多发性神经根炎 感觉异常 位置觉异常等为多发性神经根炎 感觉异常 位置觉异
14、常等 n n 以炎性神经元缺失为病理改变的伴癌综合征 以炎性神经元缺失为病理改变的伴癌综合征 病损好发于大脑 小脑 闹干 脊髓神经节等病损好发于大脑 小脑 闹干 脊髓神经节等 部位 表现为昏迷 偏瘫 构音障碍等 部位 表现为昏迷 偏瘫 构音障碍等 n n 特点 症状既可伴随肝癌产生也可早于肝脏病特点 症状既可伴随肝癌产生也可早于肝脏病 变 变 16 神经系统症状的发生机制神经系统症状的发生机制 n n 抗体介导的组织损伤 肿瘤细胞可诱导机体产抗体介导的组织损伤 肿瘤细胞可诱导机体产 生相应的抗体 由于肿瘤细胞和神经细胞如血生相应的抗体 由于肿瘤细胞和神经细胞如血 旺氏细胞有交叉的抗原决定族 故
15、宿主产生的旺氏细胞有交叉的抗原决定族 故宿主产生的 抗体与神经细胞抗原结合发生免疫反应导致神抗体与神经细胞抗原结合发生免疫反应导致神 经细胞的损伤 其依据 脑脊液中可检测出抗经细胞的损伤 其依据 脑脊液中可检测出抗 神经原神经原IgGIgG抗体 激素治疗有效 抗体 激素治疗有效 n n 非抗体介导的组织损伤 非抗体介导的组织损伤 Norris sNorris s报道两例肝报道两例肝 癌伴神经系统症状 偏瘫 构音障碍 感觉异癌伴神经系统症状 偏瘫 构音障碍 感觉异 常 脑组织病理示 粒细胞浸润 坏死及脑常 脑组织病理示 粒细胞浸润 坏死及脑 血管非炎性闭塞 广泛大脑皮质坏死 血管非炎性闭塞 广泛
16、大脑皮质坏死 17 三 皮肤损害三 皮肤损害 18 皮肤卟啉症皮肤卟啉症 n n 肝癌伴皮肤卟啉症损害较为罕见 主要表现为肝癌伴皮肤卟啉症损害较为罕见 主要表现为 对光和机械创伤敏感 对光和机械创伤敏感 T OCHIAET OCHIAE报道一例肝报道一例肝 癌所致卟啉病 表现为皮肤红斑 脸手部水疱癌所致卟啉病 表现为皮肤红斑 脸手部水疱 及皮肤光敏现象 尿 粪卟啉升高 肝癌切除及皮肤光敏现象 尿 粪卟啉升高 肝癌切除 术后症状缓解 术后症状缓解 n n 发病机制 肝癌患者卟啉代谢障碍 发病机制 肝癌患者卟啉代谢障碍 氨基乙氨基乙 酸丙酸合成酶 酸丙酸合成酶 amionlevalinic acid amionlevalinic acid ALA synthaseALA synthase ALAALA脱氢酶及卟胆元脱氨酶脱氢酶及卟胆元脱氨酶 活性增高导致卟啉及卟啉前体形成增加在体内活性增高导致卟啉及卟啉前体形成增加在体内 蓄积并沉积于皮肤导致皮肤损害 蓄积并沉积于皮肤导致皮肤损害 19 小结小结 n n PHCPHC伴癌综合征是伴发于肝癌的一组全伴癌综合征是伴发于肝癌的一组全 身症状征候群
