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1、肿瘤免疫编辑 免疫系统与肿瘤之战 Seminar 导师 报告人 张德蒙 马小军 研究员 刘袖洞 教授 1 2019 11 1 美国 国家癌症法 40周年 抗癌挑战巨大 18个月 23公斤 肿瘤疯长无度 免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色 2 2019 11 1 主要内容 一 肿肿瘤免疫监视监视 假说说 二 肿肿瘤免疫编辑编辑 过过程 三 人体中的免疫编辑编辑 四 展望 3 2019 11 1 1900s 无法确证 免疫系统组成及功能知之甚少 Paul Ehrlich首次提出 如果没有 免疫系统保护 肿瘤会更普遍 一 肿瘤免疫监视假说 开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究 1 肿瘤免疫学的开端
2、4 2019 11 1 Burnet and Thomas提出假说1960s 1970s 免疫系统认识的极大进步 肿瘤抗原的发现 动物实验结果与假说不符 免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别 2 肿瘤免疫监视假说的提出 切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失 裸鼠中存在天然杀伤细胞 NK细胞 所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构 Lloyd J Old 2004 Annu Rev Immunol 22 329 360 Burnet FM 1970 Prog Exp Tumor Res 13 1 27 质疑 5 2019 11 1 1990s 免疫缺陷鼠模型得到完善 干扰素抗肿瘤作用的发现 3 肿瘤免疫监
3、视获得肯定 肿瘤免疫监视重新被提出 免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素 合成或功能基因缺陷肿瘤风险 干扰素抗肿瘤作用 Lloyd J Old 2004 Annu Rev Immunol 22 329 360 A S Dighe R D Schreiber 1994 Immunity 1 447 456 6 2019 11 1 注射细胞因子 免疫细胞激因子 IL 12 GalCer 免疫缺陷 肿瘤发生率 免疫增强 肿瘤发生率 3 肿瘤免疫监视获得肯定 Lloyd J Old 2004 Annu Rev Immunol 22 329 360 RAG 1 RAG 2 SCID TCR J 281 An
4、ti NK1 1Anti Thy1 TCR Anti asialo GM1 T B NK细胞 NKT细胞 IFN Pfp IL 12 TRAIL IFNGR1 GM CSF STAT1 IFNGR1 IFN pfp TRAIL IL 12p40 免疫细胞缺陷免疫分子缺陷 7 2019 11 1 免疫重塑 2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑 清除期 均衡期 逃逸期 免疫监视下 仍发生临床肿瘤的原因 免疫系统 双重作用 免疫监视 长期免疫选择压力及炎 性微环境促进肿瘤发展 4 免疫监视理论的局限性 Dunn GP 2002 Nat Immunol 11 991 998 Dou
5、glas Hanahan 2011 Cell 114 646 674 免疫编辑 三阶段 识别并摧毁变异细胞 成瘤鼠比率 致癌原诱导后时间 免疫缺陷鼠 免疫正常鼠 8 2019 11 1 二 肿瘤免疫编辑过程 1 免疫清除 3 免疫逃逸 2 免疫均衡 9 2019 11 1 1 免疫清除 免疫监视理论的完善先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤 血管生成 组织浸润 DAMPs释放 1 先天免疫系统的激活 HMGB1 透明质酸 先天免疫响应 NK Mac T细胞聚集 免疫识别 NKG2D受体 干扰素释放 Douglas Hanahan 2011 Cell 114 646 674 Lloyd J Old
6、 2004 Annu Rev Immunol 22 329 360 10 2019 11 1 1 免疫清除 2 先天免疫过程的放大 正反馈调节 抑制血管生成 抑制肿瘤增殖 促进细胞凋亡 干扰素正反馈调节 NK T细胞激活 干扰素富集 先天免疫加剧 Lloyd J Old 2004 Annu Rev Immunol 2004 22 329 360 Robert D Schreiber 2011 Science 331 1565 1570 11 2019 11 1 1 免疫清除 3 肿瘤特异性免疫响应 获得性免疫的激活 DC细胞激活 DC NK相互激活 Gerosa F J 2002 Exp Me
7、d 195 327 333 环境细胞因子 获得肿瘤抗原 Th1 细胞激活 肿瘤细胞残骸 肿瘤抗原复合物 CD8 CTL 分化 肿瘤 特异性 Lloyd J Old 2004 Annu Rev Immunol 22 329 360 12 2019 11 1 1 免疫清除 4 肿瘤细胞的彻底清除 淋巴细胞归巢 干扰素 Th1 CTL 清除肿瘤细胞 IL2 IL15 干扰素 提供靶点 分泌 维持活性 Lloyd J Old 2004 Annu Rev Immunol 2004 22 329 360 13 2019 11 1 1 免疫清除 先天免疫与获得性免疫系统共同作用 长期过程 可能不断重复 尚未
8、在体内直接观测到 可成为肿瘤发展的终点 肿瘤细胞完全清除后 肿瘤发展过程结束 14 2019 11 1 2 免疫均衡 肿瘤基因组不稳定 免疫选择压力 特异性免疫系统发挥作用 干扰素 CTL Th1 1 免疫与变异的博弈 肿瘤细胞异质性 免疫原性的差异 选择进化 低免疫原性肿瘤细胞得以存活 肿瘤隐匿期 不形成临床肿瘤 S Loeser et al 2007 J Exp Med 204 879 J Eyles et al 2010 J Clin Invest 120 2030 15 2019 11 1 临床肿瘤治愈 可成为肿瘤发展的第二个稳定终点 2 均衡期的持久战 免疫编辑中时间最长的一个时期
9、20年 实体瘤自免疫反应开始至临床可见 一生 伴随肿瘤与免疫的平衡 可能重新回到均衡期 有肿瘤细胞存在但不会发病 M J Smyth 2011 Annu Rev Immunol 29 235 271 16 2019 11 1 3 均衡期存在的证据 Mark J Smyth Robert D Schreiber 2007 Nature 450 903 908 IGg对照 CD4 CD8 IFN 抗体 时间 天 肿瘤面积 鼠肿瘤发生率 76 30 1615 29 29 12 12 13 17 2019 11 1 3 均衡期存在的证据 肾脏移植 恶性黑色素瘤 肾脏移植 恶性黑色素瘤 源于供体肾脏 供
10、体患黑色素瘤并治愈 15年复查未复发 Rona M MacKie 2003 N Engl J Med 348 6 567 568 器官移植供体限制 临床治愈 回到均衡期 组织配型 18 2019 11 1 3 免疫逃逸 均衡期 逃逸期 免疫逃逸两方面原因 肿瘤细胞发生改变 肿瘤免疫微环境发生改变 肿瘤细胞遗传不稳定 免疫选择压力 抗原凋变 协同刺激因子等丢失 肿瘤免疫抑制 免疫系统衰退 免疫耐受 免疫抑制 Robert D Schreiber 2011 Science 331 1565 1570 M J Smyth 2011 Annu Rev Immunol 29 235 271 19 201
11、9 11 1 1 肿瘤细胞改变 抗原缺失或掩蔽缺乏缺乏MHC IMHC I类分子类分子缺乏协同刺激分子 水溶抗原阻断抗体 免疫系统识别障碍 Ferrone S 2000 Adv Immunol 74 181 273 Robert D Schreiber 2011 Science 331 1565 1570 20 2019 11 1 2 肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境 T细胞 肿瘤细胞 Fas FasL 肿瘤细胞高表达Fas凋亡通路配基 诱导T细胞凋亡 产生免疫抑制因子 募集免疫调节细胞 VEGF TGF galectin IDO 调节T细胞 Treg 髓源抑制性细胞 MDSCs 抑制CTL活性
12、 N Sengupta et al 2010 Pathology Research and Practice 206 1 8 M J Smyth 2011 Annu Rev Immunol 29 235 271 21 2019 11 1 Hans Schreiber and Donald A Rowley 2010 Science 330 761 762 N Sengupta et al 2010 Pathology Research and Practice 206 1 8 造血细胞 间充质细胞 胞外基质 肿瘤间质 吸引调节T细胞 干扰效应T细胞定向运动 FAP SMA 间质细胞 趋化因子
13、SDF 1 CXCL12 中性粒细胞 基质金属蛋白酶 弹性蛋白酶 胞外基质 潜在转化生长 因子TGB 肿瘤微环境免疫抑制 免疫抑制 2 肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境 22 2019 11 1 三 人体中的免疫编辑 23 2019 11 1 三 人体中的免疫编辑 肿瘤研究的主动性 基因敲除 免疫组分强化或削弱 肿瘤来源 致癌原诱导肿瘤 移植肿瘤 免疫系统作用研究 长期临床数据统计 肿瘤研究的被动性 人与鼠作为研究对象的差异 24 2019 11 1 1 肿瘤内免疫反应影响患者预后 最有力证据 肿瘤浸润性淋巴细胞的数量 质量及分布与病人的存活相关 比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期 肿瘤特异性免
14、疫细胞浸润 IFN TNF等细胞因子存在 更高存活率 更好的预后 Galon J Costes A et al 2006 Science 313 1960 1964 25 2019 11 1 2 免疫功能不全与肿瘤高发有关 艾滋病患者 器官移植受体 先天免疫缺陷者 1 病毒相关的肿瘤发生率 EB病毒 淋巴瘤 鼻咽癌 疱疹病毒 卡波西氏肉瘤 HPV 宫颈癌 结肠 肺 胰腺 肾 头颈 内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌 2 一些非病毒相关肿瘤发生率 Robert D Schreiber et al 2010 Science 331 1565 1570 26 2019 11 1 3 肿瘤病人体内自发免疫响
15、应 肿瘤抗原的免疫响应 通常发生于肿瘤不断生长患者体内 肿瘤免疫反应的并发症 副肿瘤神经性疾病 PNS 高水平抗体及T细胞响应 杀伤肿瘤细胞 引起自身免疫疾病 Hu抗原 肿瘤细胞 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 正常神经元 免疫系统 表达 表达 Hu抗体 诱导 27 2019 11 1 四 展望 1 免疫编辑各时期的主要作用组分 2 肿瘤抗原变化规律 驱动变异与伴随变异对抗原表达的影响 抗原类型与细胞的转变间的联系 更接近真实肿瘤发生的实验模型建立 1 免疫编辑理论进一步发展 4 均衡期可以作为治疗或控制终点的可行性 3 免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生 最终免疫靶点 最终效应器 明确免疫识别及生效的
16、通路网络 免疫治疗最艰巨的挑战 辨明不同免疫抑制机制的细胞及分子机制 28 2019 11 1 肿瘤预防 针对肿瘤相关病毒 肿瘤治疗 增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力 2 免疫编辑理论的应用 肿瘤疫苗 肿瘤诊断 临床可检测到肿瘤之前便可做出判断 PNS通常在肿瘤被检测到之前就会发生 HBV EBV HPV 增强免疫系统识别及 杀伤肿瘤的能力 解除肿瘤免疫抑制微环境 抽血查肿瘤 29 2019 11 1 谢谢大家 30 2019 11 1 谢 谢 放映结束 感谢各位的批评指导 让我们共同进步 31 2019 11 1 母 爱 母爱是伞 为你遮风挡雨 母爱是衣 为你送去温暖 母爱是灯 为你送去光明 母爱是光 照亮你的心灵 在寒冷的年代里 母爱是温暖 在温暖的年代里 母爱是关怀 在文明的年代里 母爱是道德 在欢乐的年代里 母爱是幸福 32 2019 11 1
