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1、人类生殖系统的发生 与 雄激素不敏感综合征 北京大学第二临床医学院实习医师 陈曦 1 生殖系统的发生 Development of genital system The genital system arises in close conjunction with the urinary system Ambisexual or indifferent phase and different phase 第7周前不分性别 第7周时 生殖腺有 男女 性别的分化 第9周后 外生殖器分化出 2 原始生殖腺来自三个不同部分 体腔上皮 上皮下的间充质 原始的生殖细胞 3 1 未分化性腺的发生 生殖腺嵴表
2、面上皮 初级性索 迁移 卵黄囊内胚层 原始生殖细胞 4 原始生殖细胞的迁移 5 6 原始性腺分化成睾丸 分泌睾酮和抑制苗勒管物质 MIS 作用于中肾管和苗勒管 睾酮促使中肾管分化成输精管 附睾和精 囊 MIS使苗勒管退化 消失 睾酮的还原产物双氢睾酮 使原始会阴和尿生殖窦分化成阴茎和阴囊 7 原始性腺分化成卵巢 无睾酮 MIS 中肾管退化 消失 苗勒管分化成子宫 输卵管和上部阴道 无双氢睾酮 原始会阴和尿生殖道分化成下部阴道和前 庭 8 Decide sex 决定性别 TDF and SRY Y染色体存在睾丸决定基因 testis determination factor TDF 决定原始生殖
3、嵴向 睾丸方向分化 1990年Sinclair等克隆了人Y染色体上的性别决 定区域 sex determination region of Y chromosome SRY 基因 被认为是性别决定的 分子里程碑 目前发现包括SRY在内的至少6个 基因参与了胚胎的性别决定 TDF和SRY同一基 因组 9 性腺的分化取决于 TDF 性腺有向卵巢发育的自然趋势 未分化性腺发育成睾丸的第一迹象是出现 Sertoli细胞 它们分裂并繁殖 集积在性细胞周围形成 原始精细管 如果在关键时期没有Sertoli细胞 那么性细 胞继续分裂一段时期 逐渐发育成卵巢 10 SRY的机制是首先作用于未分化性腺的原始 性
4、索 诱导后者分化成Sertoli细胞 Sertoli细胞导致Leydig细胞的分化 睾丸 内曲细精管间质细胞 11 苗勒管抑制物质 Muellerian inhibiting substance MIS 由胎儿睾丸的Stetoli细胞分泌 胎儿卵巢 并不分泌 促进苗勒管退化 有助于生殖细胞发育 性器官形成 肺的 发育 对睾丸下降有影响 12 睾酮与双氢睾酮 女性分化并不需要雌激素参与 13 性别认定 形态标准 核型 性腺 生殖管 外阴部及第二性征 心理标准 抚育性别 社会性别 14 个体的正确性别应是形态标准的4项标准完 全符合 心理标准也和形态标准一致 形态标准之间出现矛盾现象 这一个体称
5、为两性体或间性体 intersex 心理标准和形态标准之间出现矛盾现象 属于性心理不正常如易装癖 transvestism 及易性癖 transsexualism 15 4条形态标准间矛盾的个体是广义的两性体 因为某些性染色畸变的患者如曲细精管 发育不全和性腺发育不全的患者 其性腺 生殖管和外阴部三方面并无矛盾 但性 染色体出现畸变 如果性腺 生殖管及外阴部三者之间不协 调 则是狭义的两性体 也是临床上明显 的两性体 16 两性体诊断分类 性染色体畸变 假两性体 男性 女性 真两性体 17 假两性体诊断要点 排除性染色体畸变 染色体 排除真两性体 按其性腺确定性别 分析原因 雄激素 AR 出现
6、质和量的变化使终器官对雄 激素没有或很少反应 睾酮的合成和代谢所需的各种酶系统缺陷 男性分化基因如SRY和MIS等出现突变 18 雄激素不敏感综合征 androgen imsensitivity syndrome AIS 19 雄激素不敏感综合征 又名睾丸女性化症 后者名称起源于1953 年Morris等报告82例我完全为女性表型但 性腺为睾丸的患者 越占男性假两性体的 50 70 雄激素受体出现量或质的改变 使雄激素 不能发挥其男性化作用 分为两大类 CAIS PAIS 20 21 22 AR是甾族激素超家族的一员 甾族激素必 须和靶组织内有功能的受体结合才能发挥 其作用 AR是一种高亲和力
7、 和配体 雄 激素 接合的 在细胞内浓度很低的核受 体 基因定位于Xq11 12上 由8个外显子组成 其编码的蛋白质长度为 910 919个氨基酸 23 24 外显子1最大编码受体的 氨基端 控制基因的转录 完全缺乏AR 外显子2 3内含2个锌 指蛋白 编码受体 DNA结合结 构域 DBD 妨碍DNA结合 不能激活 基因转录 出现丧失功能 的受体 外显子5 8突变最多发 的区域 编码受体的 雄激素结合 结构域 ABD 改变雄激素结合亲和力 结合特异性 导致受体功 能完全丧失或只有提高雄 激素浓度才有功能 铰链区在DBD ABD 之间 激活受体时起重要作用 25 26 超过245种 累计全部8个
8、外显子突变被报道 最常见的突变发生处为DBD和ABD 外显子1突变少见 AR基因丢失 不能合成AR 受体阴性型 发 生CAIS 但少见 点突变常见 约占全部病例的92 包括错义突变 无义突变和RNA剪接处突变 其中以错义突变最多见 除AR基因全部丢失外 AR基因的分子改变不 能可靠地预测突变的受体的功能和表型变化 27 AR缺陷分类 没有或几乎没有雄激素结合 常见于CAIS 质的不正常 表现为热不稳定的雄激素结 合 纤维母细胞胞溶质内的结合不稳定或 结合解离率增大 可见于CAIS和PAIS 没有质的不正常但结合的量下降 不常见 28 CAIS 发病率1 2000 1 64200 1 20000
9、 常因原发性闭经或疝修补术时发现 外阴完全女性化样 小阴唇发育差 盲端阴道 体型为女性 四肢有时较长 手和脚较大 乳房 阴毛和腋毛大多没有或稀疏 无胡须 腹内一般无中肾管和苗勒管衍化的生殖管 1 3有苗勒管残留组织 性腺为睾丸 可在腹腔内 腹股沟或大阴唇内 镜下睾丸组织类似隐睾 主要有曲细精管组成 但管内无精子 29 染色体 46 XY X染色质试验阴性 遗传方式为X连锁隐性遗传 女性携带者可 出现青春期延迟 1 3无家族史 提示可能AR基因出现自发性 突变或家谱不完整 30 治疗 因患者为女性表型 故无转变性别的问题 只需 补充雌激素以改善第二性征 两侧睾丸必须切除 切除时间有争议 多认为应
10、在青春期后切除 青春期前癌变几率几乎为0 睾丸通过芳香酶作用使睾酮 雌激素 若儿童期时腹股沟疝手术时发现应切除双侧睾丸 无生育可能 虽阴道短 不影响性生活无必要行阴道成型术 31 PAIS 性腺 血睾酮和LH值 核型 遗传方式 病因都和CAIS相同 但有不同程度男性化 Reifenstein Syndrome Gilbert Deryfus Syndrome Lubs Syndrome Rosewater Syndrome 皆为AR基因不同区位突变 又名家族性不完全性男性假两性体 型 区别于 型 5 还原酶缺陷症 不同分型有很大差别 32 33 治疗 较CAIS复杂 可参考治疗两性畸形原则 排
11、除其为女性假两性体 早期外阴成型 激素 可成为正常的女性 且有生育可能 根据抚育性别及外阴部条件作外阴成型术 不 宜以患者的性腺及染色体性别作为确定性别的 依据 成为男性的手术复杂 需考虑其性生活功能 出生患儿 阴茎 长度 2 0cm 直径 0 7cm通常行女性成型术 而阴蒂及阴道成 形术简单得多 34 将与抚育性别相矛盾的性腺和生殖管切除 尤 其是异位的或外观发育不良的性腺以及核型含 有Y染色体的性腺更应切除 目的是防止发生 肿瘤 性母细胞瘤或无性细胞瘤 青春期前切除性腺者应给予相应激素补充 以 促使第二性征出现 女性 1 3周性激素 3周黄体酮 4周停药 男性 每月脊柱长效制剂 如庚酸睾酮
12、200mg 治疗过程中应有心理医生参与 若不切除睾丸 患者在青春期后仍可呈现某些 男性化 最好保留睾丸但必须密切随访 35 雄激素 AR 出现质和量的变化使终器官对雄 激素没有或很少反应 睾酮的合成和代谢所需的各种酶系统缺陷 男性分化基因如SRY和MIS等出现突变 36 睾酮的合成和代谢所需的各种酶系统缺陷 5 还原酶缺陷症 5 reducface deficiency 睾酮合成缺陷 20 22碳链裂酶缺陷 3 羟甾脱氢酶缺陷 17 羟化酶缺陷 17 20碳链裂酶缺陷 17 羟甾脱氢酶 37 男性分化基因如SRY和MIS等出现突变 苗勒管持续存在综合征 PMDS Sertoli细胞不分泌MIS 苗勒管对MIS不敏感 38 谢谢 请不吝赐教 陈曦 13811775672 Jackjordan 2 39 40
