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1、抗组胺药的临床应用 1 组胺的化学结构组胺的化学结构 2 4 咪唑 乙基胺 n2 组胺的特性 组胺是自体活性物质之一 在体内由组氨酸脱 羧基而成 组织中的组胺是以无活性的结合型 存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中 以 皮肤 支气管粘膜 肠粘膜和神经系统中含量 较多 当机体受到理化刺激或发生过敏反应时 可引起这些细胞脱颗粒 导致组胺释放 与 组胺受体结合而产生生物效应 3 组胺的来源及代谢 n组胺的来源 n前体 组氨酸 脱羧酶 n以颗粒形式储存于肥大细胞 嗜硷性粒细胞 血小板 n胃壁细胞 神经末梢也可合成组胺 n代谢 n最主要的代谢场所是皮肤 n主要途径 组胺 组胺甲基转移酶 甲基组胺 单胺
2、氧化酶 甲基咪唑已酸 n第二条途径 组胺 二氨基氧化酶 咪唑丙酸 核 氧咪唑已酸 排出体外 n4 组胺受体的分类与功能 n分类 nH1受体 n内皮细胞和平滑肌收缩 增加血管通透性及呼吸道阻力 n刺激皮肤神经 痒 n鼻黏膜分泌增加 流鼻涕 n增强中性粒细胞 嗜酸细胞的趋化性 炎症 n5 组胺受体的分类与功能 nH2受体 n血管及支气管平滑肌扩张 增加血管通透性和 气道阻力 n增加心率 心肌收缩力 n呼吸道分泌物增多 n胃酸分泌增加 n刺激CD8 T细胞功能 抑制迟发型过敏反应 n抑制中性粒细胞 嗜酸细胞的趋化性 n6 组胺受体的分类与功能 nH3受体 n调节神经元细胞组胺合成及释放 n减少肥大细
3、胞组胺释放 n减少气道无髓C神经纤维速激肽的释放 n抑制气道胆碱能和非胆碱能神经纤维兴奋 n该受体的激活对过敏性疾病具有保护作用 nH4受体 不同于H1 H2 H3受体 存在于外 周血淋巴细胞及HL 60细胞系 功能不明 n未分类的组胺受体 H5 存在于细胞内 未 定类 n7 u鼻 支气管粘液 分泌增加 呼吸系 统症状 u支气管平滑肌收缩 哮喘 肺容量降低 u胃肠平滑肌收缩 肠痉挛 腹泻 u感觉神经末端 痒 疼痛 v 血管扩张 降压 v 皮肤 三重反应 n 胃酸分泌增 加 u心房 房室结 收缩加强 传导减慢 n 心室 窦房结 收缩加强 心率加快 H1 H2 H1 H2 v 脑 n8 抗组胺药作
4、用途径 n抑制组胺的合成 n加速组胺的分解代谢 n拮抗组胺受体 n9 第一代抗组胺药物 u特点 中枢神经活性强 受体特异性差 故引致 明显的镇静和抗胆碱作用 表现为安静 思睡 精 神活动或工作能力难以集中 u代表药物 苯海拉明 氯苯那敏 扑尔敏 曲 吡那敏 去敏灵 异丙嗪 非那根 美喹他嗪 n10 Cholinergic M receptor a Adrenaline receptor 5 HT receptor Histamine H1 receptor Histamine H1 receptor blockers Dopamine receptor 异丙嗪 赛庚啶 异丙嗪 苯海拉明 n11
5、 第二代抗组胺药物第二代抗组胺药物 n n 特点 特点 H1H1受体选择性高 无镇静作用 抗胆受体选择性高 无镇静作用 抗胆 碱作用与抗组胺作用相分离 碱作用与抗组胺作用相分离 中枢神经系统中枢神经系统 不良反应较少不良反应较少 故第二代又称为非镇静抗组 故第二代又称为非镇静抗组 胺药 胺药 NSANSA n n 代表药物 代表药物 西替利嗪西替利嗪 特非那定 阿司咪唑 特非那定 阿司咪唑 息斯敏息斯敏 氮卓斯汀 依巴斯汀 酮替芬 氮卓斯汀 依巴斯汀 酮替芬 咪唑斯汀 奥沙米特以及非索非那定 氯 咪唑斯汀 奥沙米特以及非索非那定 氯 雷他定 雷他定 n12 第三代抗组胺药物第三代抗组胺药物 n
6、目前仅地氯雷他定 左旋西替利嗪 用于临床 n13 抗组胺药的临床应用 主要适应症 n可有效防止荨麻疹风团发生 控制瘙痒 临床应用扩展 n呼吸系统 如过敏性哮喘 非季节变应性鼻炎 n儿童哮喘和鼻炎的发病率较高 n皮肤和眼睛的过敏性疾病 特异性皮炎 枯草热 有眼痒症状的结膜炎等疾病 n西替利嗪对治疗银屑病有一定疗效 n14 n15 常见的不良反应常见的不良反应 n n 不良反应主要表现为不良反应主要表现为中枢抑制 心脏中枢抑制 心脏 毒性 抗胆碱作用及体重增加毒性 抗胆碱作用及体重增加等四大等四大 类 但并不是所有抗组胺药都有这四类 但并不是所有抗组胺药都有这四 类副作用 在选药时可针对病人的具类
7、副作用 在选药时可针对病人的具 体情况选择副作用比较小的品种 体情况选择副作用比较小的品种 n16 中枢抑制作用中枢抑制作用 n n 组胺既是引起变态反应的主要因子 同时也具组胺既是引起变态反应的主要因子 同时也具 有神经递质作用 能保持中枢神经系统觉醒 有神经递质作用 能保持中枢神经系统觉醒 n n 治疗变态反应主要是阻断肥大细胞和嗜碱性细治疗变态反应主要是阻断肥大细胞和嗜碱性细 胞的组胺释放 胞的组胺释放 n n 因此所有的抗组胺药都有不同程度的镇静作用因此所有的抗组胺药都有不同程度的镇静作用 第二代抗组胺药也难以避免 第二代抗组胺药也难以避免 n17 中枢抑制作用 n n 与第一代与第一
8、代H H 1 1 受体拮抗剂相比 第二代受体拮抗剂相比 第二代H H 1 1 受体受体 拮抗剂的分子大 不易透过血脑屏障 故拮抗剂的分子大 不易透过血脑屏障 故 镇静作用要弱得多 镇静作用要弱得多 n n 如果所服药物剂量适当 第二代抗组胺药如果所服药物剂量适当 第二代抗组胺药 只产生极其微弱的镇静作用 只产生极其微弱的镇静作用 n18 心脏毒性心脏毒性 n n 诱发心脏毒性较多的是特非那丁 其次是阿司诱发心脏毒性较多的是特非那丁 其次是阿司 咪唑 氯雷他定和西替利嗪 抗组胺药所致的咪唑 氯雷他定和西替利嗪 抗组胺药所致的 室性心律失常受到较高重视 其中已报道的有室性心律失常受到较高重视 其中
9、已报道的有 阿司咪唑和特非那定 欧美一些国家已将特非阿司咪唑和特非那定 欧美一些国家已将特非 那丁部分制剂撤出市场 那丁部分制剂撤出市场 n19 n国外研究资料表明 并不是所有的第二代抗组胺药都可致心脏 毒性反应 n西替利嗪不经肝脏代谢 适合肝脏病人使用 极少延长QT间期 几乎不导致心脏毒性 而且18个月大的小孩偶尔超剂量服用 后也未产生心脏及神经方面的毒副作用 n对于患有慢性过敏性鼻炎的儿童 观察阿司咪唑 氯雷他定和 西替利嗪单用或与红霉素同服对心脏的影响 结果表明 QT间 期无明显改变 n服用特非那定和红霉素的儿童 QT间期明显延长 这也说明仅 有部分药物具有心脏毒性 n20 导致心律失常
10、可能与下列因素有关 导致心律失常可能与下列因素有关 n n 超剂量服用或用药过久 超剂量服用或用药过久 n n 先天性先天性QTQT间期延长 间期延长 n n 低钾血症 低钾血症 n n 合用其它具有潜在致心律失常作用的药物合用其它具有潜在致心律失常作用的药物 抗精神分裂症药物 抗抑郁症药物 抗精神分裂症药物 抗抑郁症药物 n21 抗胆碱作用抗胆碱作用 n n 新生儿和早产儿对本类药物抗胆碱作用敏感新生儿和早产儿对本类药物抗胆碱作用敏感 性较高 不宜使用 少数患者特别是儿童 性较高 不宜使用 少数患者特别是儿童 用药后出现精神兴奋 失眠 肌颤等 用药后出现精神兴奋 失眠 肌颤等 n22 理想抗
11、组胺药特征 n有效抑制早发相过敏反应介质 强效抗组胺 活性 n有效抑制全身过敏反应介质 对所有过敏症 有效 n季节性过敏性鼻炎 包括鼻塞 n常年性过敏性鼻炎 n过敏性哮喘 n慢性特异性荨麻疹 n起效迅速 一天一次 n23 n卓越的药代动力学特征 n无体内蓄积 n无药物 食物间不良反应 n肝 肾功能下降者或老年人 无需调整剂量 n类似安慰剂的不良反应率 n不引起嗜睡 n无ECG改变 n 提高生活质量 n改善睡眠及白天的活动能力 n其他生活质量的改善 理想抗组胺药特征 续 n24 生物利用度最高 不在肝脏内代谢 也很 少产生药物的相互作用 所以可以联合用药 用于治疗其他疾病或肝功能不全的病人 19
12、98年5月 美国FDA批准西替利嗪可用于2 5岁儿童 现国内已应用于12岁以下儿童 第二代抗组胺药 西替利嗪 n25 西替利嗪的特点 n n 半衰期长 作用时间长 吸收迅速 服药半衰期长 作用时间长 吸收迅速 服药30 30 60min60min内达最高组织浓度 一次服药后其抑制过敏内达最高组织浓度 一次服药后其抑制过敏 反应作用可维持反应作用可维持24h24h n n 本品吸收快 蛋白结合率为本品吸收快 蛋白结合率为93 93 n n 本品半衰期为本品半衰期为7 7 1010小时 约小时 约70 70 以原形药从尿中以原形药从尿中 排除 约排除 约10 10 从粪便中排除 从粪便中排除 n
13、n 食物可使本品血药浓度达峰时间延迟食物可使本品血药浓度达峰时间延迟1 71 7小时 血小时 血 药浓度降低药浓度降低23 23 n26 西替利嗪的特点 n n 水溶性好 很难透过血脑屏障 对中枢神水溶性好 很难透过血脑屏障 对中枢神 经系统影响较小 不产生或仅有轻微嗜睡经系统影响较小 不产生或仅有轻微嗜睡 作用作用 n n 对心脏的对心脏的Q TQ T间期没有影响 心脏安全性间期没有影响 心脏安全性 很高很高 n n 和扑尔敏 阿斯咪唑 息斯敏 等抗组胺和扑尔敏 阿斯咪唑 息斯敏 等抗组胺 药相比较有明显优势 药相比较有明显优势 n27 西替利嗪的特点 n西替利嗪是唯一给药24h后大范围抑制
14、荨麻疹 和皮肤泛红区域的药物 n无明显抗胆碱和抗5 羟色胺的作用 n起效快 作用时间长 抑制组胺介导的变态 反应 早 期 并进一步减少与变态反应 晚 期相关的炎症细胞移行及介质释放 n28 西替利嗪的特点 西替利嗪具有独特的药理作用优点 n过敏反应早期阻断H1受体 n对过敏反应后期起重要作用的嗜 酸性粒细胞有强大抑制作用 n29 用于急慢性荨麻疹的治疗用于急慢性荨麻疹的治疗 n n 西替利嗪西替利嗪是唯一给药是唯一给药24h24h后抑制后抑制50 50 以上的风团以上的风团 和发红区域的药物 和发红区域的药物 n n 健康受试者服药后 西替利嗪较依巴斯汀抑制健康受试者服药后 西替利嗪较依巴斯汀
15、抑制 组胺导致的皮肤反应更持久 组胺导致的皮肤反应更持久 n n 抑制作用大小 西替利嗪抑制作用大小 西替利嗪 依匹斯汀依匹斯汀 特非那定特非那定 依巴斯汀依巴斯汀 非索非那定非索非那定 氯雷他定氯雷他定 n30 n n 有作者将有作者将5959例例3 63 6岁季节性过敏性鼻炎患儿分岁季节性过敏性鼻炎患儿分 为两组 分别用西替利嗪及特非那丁治疗为两组 分别用西替利嗪及特非那丁治疗14d14d 观察疗效 结果有效率分别为观察疗效 结果有效率分别为89 5 89 5 61 9 61 9 副作用发生率分别为 副作用发生率分别为5 3 5 3 及及9 5 9 5 n n 说明西替利嗪用于治疗儿童变应
16、性鼻炎疗效说明西替利嗪用于治疗儿童变应性鼻炎疗效 显著且安全 显著且安全 用于过敏性鼻炎的治疗用于过敏性鼻炎的治疗 n31 用于过敏性哮喘的治疗用于过敏性哮喘的治疗 n n 组胺是引起哮喘发作的一种介质 组胺可使平滑肌收组胺是引起哮喘发作的一种介质 组胺可使平滑肌收 缩 粘液分泌增多以及血管通透性增加 导致粘膜水缩 粘液分泌增多以及血管通透性增加 导致粘膜水 肿 而且哮喘病人对组胺高度敏感 肿 而且哮喘病人对组胺高度敏感 n n 抗组胺药不能用作哮喘治疗的一线药物 但研究表明抗组胺药不能用作哮喘治疗的一线药物 但研究表明 所有的抗组胺药都可防止组胺诱发支气管痉挛 所有的抗组胺药都可防止组胺诱发支气管痉挛 n n 第二代抗组胺药可用于过敏性哮喘的辅助治疗 其中第二代抗组胺药可用于过敏性哮喘的辅助治疗 其中 以西替利嗪的作用最为明显 以西替利嗪的作用最为明显 n32 用于过敏性哮喘的治疗 n西替利嗪可以有效预防草 花粉导致 的季节性哮喘的加重 对伴发有鼻炎 皮炎或荨麻疹的哮喘 具有一定的 效果和很好的耐受性 而且已证实有 抗炎作用 可以阻断儿童从过敏性皮 炎转化为过敏性哮喘 n33 西替利
