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1、药物晶型略谈 20 0 研发中心 1 引言 几个问题 何为晶型 其特点 晶体如何形成 晶型样品的制备 药物晶型的稳定性 药物晶型检测 晶型定性 定量控制 2 总述 晶型是药物重要属性之一 因为不同的晶型可能有不同的物理化学性 质 比如溶解度 溶出速度 稳定性等 从而影响到药品的有效性 安 全性或质量 当固体药品存在多晶型现象 且不同晶型状态对药品的有 效性 安全性或质量可产生影响时 应对药品固体制剂 半固体制剂 混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制 同时 晶型在原料药的纯化 分离效率 和材料特质等方面也有重要 影响 对于存在多晶型的药物 国际药物监管机构要求新药和仿制药 的申报者提供
2、资料来证明其对晶型有足够了解和控制 一般情况下 药企会首选热力学最稳定的优势晶型进行新药研发 以 保证药品的有效性 安全性与质量可控 但有些时候 药企也会选择 高能量的亚稳定晶型或无定型物来提高产品的生物利用度或者选择新 型固体形态以便规避有关专利 3 提纲 1 药物多晶型的基本概念 2 晶型样品的制备 3 晶型物质状态的稳定性 6 药品晶型质量控制方法 4 晶型药物的生物学评价 5 晶型药物溶解性或溶出度评价 4 A solid material whose constituent atoms molecules or ions are arranged in an orderly repe
3、ating pattern extending in all three spatial dimensions 即是内部质点 原子 离子或分子 在三维空间呈周期性重复排列的固 体 质点在三维空间作周期性的平移重复 从而构成所谓的格子构造 晶体 是具有格子构造的固体 对称性和周期性 晶体的概念 5 固体分类 晶体 晶态物质 晶体 中分子间堆积呈有序性 对称性与周期性 非晶体 无定形 非晶态 无定型态 玻璃体 物质中分子间堆积呈无序 性 准晶体 一种介于晶体和非晶体之间的固体 以色列科学家丹尼尔 舍特曼因发现准晶体而获得2011年诺贝尔化学 奖 准晶是一种介于晶体和非晶体之间的固体 准晶具有完全有
4、序的结构 然而又不具有晶体所应有的平移对称性 6 固态药物分类 7 晶体的特征 1 长程有序 晶体内部原子在至少在微米级范围内的规则排列 玻璃 短程有序 长程无序 2 均一性 晶体内部各个部分的宏观性质是相同的 3 各向异性 晶体的物理性质随着方向的不同而产生差异 4 对称性 晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性 晶体分类的 基础 5 自限性 晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性 6 解理性 晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质 7 最小内能与稳定性 在相同热力学条件下 晶体与同种物质非晶体相比 其 内能最小 8 晶体面角守恒定律 1699 同种物质的晶体 其对应晶面间的角度守恒
5、 8 晶胞及晶系 晶胞 能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元 单位晶胞 其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最小者 晶胞参数 三组棱长a b c及棱间交角 来表征 共有七大晶系 9 七个晶系 14个布拉菲点阵 230种空间群 10 药物多晶型 Pharmaceutical crystals 多晶型现象 Polymorphism The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure 固体物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存 在的现象 用于描述
6、固体化学药物物质状态 由一组参量 晶胞参数 分子对称性 分 析排列规律 分子作用力 分子构象 结晶水或结晶溶剂等 组成 当其中 一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态 时 称为多晶型现象 polymorphism 或称同质异晶现象 通常 难溶性药物易存 在多晶型现象 Polymorphs 多晶型 1 Solid phase 固相 2 Same chemical composition 化学成分相同 3 Differnet molecular arrangements 分子排列不同 11 药物晶型的重要性 Most drugs are developed as cry
7、stalline 晶型研究的重要性 1 物理和化学稳定性 Stability 2 溶解性 溶出率和生物利用度 Bioavailability 3 工艺可开发性 Processability FDA指南 Guidance for Industry ANDAs Pharmaceutical Solid Polymorphism Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties including melting point chemical reactivity app
8、arent solubility dissolution rate optical and mechanical properties vapor pressure and density Thus polymorphism can affect the quality safety and efficacy of the drug product 12 公司 Abbott 药名 利托那韦 Norvir 剂型 胶囊 教训 1998年 晶型发生变 化 药 品退市 直接经济损失上亿美元 13 晶型专利的重要性 申请晶型专利保护的重要性 Innovative Drug Companies a way
9、 to extend the life of its intellectual property right Generic Drug Companies a way to enter the game early Prepare to enter generic market without undue delay Enjoy independently protectable IP intellectual property right 不同层次的专利保护 New Chemical Entity Enantiomer Salt Form Crystal Form Polymorph For
10、mulation Process 14 如何筛选和选择药物新晶型 单晶培养 手动筛选 机器筛选 高通量晶型筛选 High throughput screening 15 药物晶型筛选中的溶剂设计 16 如何选择一个最佳的晶型进行开发 Polymorphs Discovered 发现所有可能的晶型 Stability chemical physical Bioavailability Solubility Dissolution Processability API Formulation Desired Polymorph 选择出最佳的晶型进行开发 Analytical Preformulat
11、ion Formulation Process Biopharm Other 17 晶型样品的制备 采用化学或物理方法 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型 样品 常用化学方法主要包括 重结晶法 快速溶剂去除法 沉淀法 种晶 法等 常用物理方法主要包括 熔融结晶法 晶格物理破坏法 物理转晶法 等 晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法 各种方法影响晶型 物质形成的重要技术参数包括 溶剂 类型 组成 配比等 浓度 成 核速率 生长速率 温度 湿度 光度 压力 粒度等 鉴于每种药 物的化学结构不同 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和
12、条件 18 成核是一个相变过程 即在母液相中形成固相小晶芽 这一相变过程中体系自 由能的变化为 G Gv Gs 式中 Gv为新相形成时体自由能的变化 且 Gv 0 GS为新相形成时新相 与旧相界面的表面能 且 GS 0 晶体的形成 成核过程有一个势垒 晶核很小 时表面能大于体自由能 而当晶 核长大后表面能小于体自由能 介质达到过 饱和 过冷 却 晶核形成晶体生长 晶体 19 G Gv Gs 只有当 G 0时 成核过程 才能发生 因此 晶核是否 能形成 就在于 Gv与 Gs的 相对大小 体系自由能由升高到降低的 转变时所对应的晶核半径值rc 称为临界半径 思考 为什么在杂质 容器壁上容易成核 为
13、什么人工合成晶体要放晶种 20 一旦晶核形成后 就形成了晶 液界面 在界面上就要进行生长 即组成 晶体的原子 离子要按照晶体结构的排列方式堆积起来形成晶体 1 层生长理论模型 Layer growth 科塞尔理论模型 先长一条行列 然后 长相邻的行列 长满一层面网后 再开始长第二层面网 2 螺旋生长理论模型 Spiral growth BCF理论模型 在晶体生长界面上螺 旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角可作为晶体生长的 台阶源 晶体的生长 21 决定晶体生长形态的内因 1 布拉维法则 Law of Bravais 实际晶体的面网常常是由晶体格子构造中面网密度大的面网发育成的 2
14、 PBC 周期性键链 理论 晶体存在强键链 晶体平行键链生长 键力最强的方向生长最快 平行强键链最 多的面常成为晶面 3 居里 吴里夫原理 最小表面能原理 对于平衡形态而言 晶面的生长速度与晶面的表面能成正比 22 决定晶体生长形态的外因 外因通过内因起作用 涡流 温度 杂质 粘 度 结晶速度 23 1 涡流 在生长着的晶体周围 溶液中的溶 质向晶体粘附 其本身浓度降低以及晶体生 长放出热量 使溶液密度减小 由于重力作 用 轻溶液上升 远处的重溶液补充进来 从而形成了涡流 涡流使溶液物质供给不均 匀 有方向性 同时晶体所处的位置也可能 有所不同 如悬浮在溶液中的晶体下部易得 溶质的供应 而贴着
15、基底的晶体底部得不到 溶质等等 因而生长形态特征不同 为了消除因重力而产生的涡流 现已在人造 地球卫星的失重环境中试验晶体的生长 24 2 温度 在不同的温度下 同种物质的晶体 其不同晶面的相对生长速 度有所改变 影响晶体形态 如方解石 CaCO3 在较高温度下生成的晶体 呈扁平状 而在地表水溶液中形成的晶体则往往是细长的 石英和银石 矿物晶体亦有类似的情况 3 杂质 溶液中杂质的存在可以改变晶体上不同面网的表面能 所以其 相对生长速度也随之变化而影响晶体形态 例如 在纯净水中结晶的石 盐是立方体 而在溶液中有少量硼酸存在时则出现立方体与八面体的聚 形 图I 2 11 25 4 粘度 溶液的粘
16、度也影响晶体的生长 粘度的加大 将妨碍涌流的产生 溶 质的供给只有以扩散的方式来进行 晶体在物质供给十分困难的条件下生成 由于晶体的棱角部分比较容易接受溶质 生长得较快 晶面的中心生长得慢 甚至完全不长 从而形成骸晶 骸晶亦可在快速生长的情况下生成 如图I 2 12所示的石盐的骸晶 还有一些骸晶则是因凝华而生成的 如图I 2 13之雪 花 26 5 结晶速度 结晶速度大 则结晶中心增多 晶体长的细小 且往往长成针状 树 枝状 反之 结晶速度小 则晶体长得极大 如岩浆在地下缓慢结晶 则生长成 粗粒晶体组成的深成岩 如花岗岩 但在地表快速结晶则生成由细粒晶体甚至于 隐晶质组成的喷出岩 如流纹岩 结晶速度还影响晶体的纯净度 快速结晶的晶 体往往不纯 包裹了很多杂质 影响晶体生长的外部因素还有很多 如晶体桥出的先后次序也影响晶体形态 先 析出者有较多自由空间 品形完整 成自形晶 较后生长的则形成半自形晶或他 形晶 同一种矿物的天然晶体于不同的地质条件下形成时 在形态上 物理性质 上部可能显示不同的特征 这些特征标志着晶体的生长环境 称为标型特征 27 晶型物质状态的稳定性 自然界中的固体物质可
