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1、阿尔茨海默病的诊断标准新进展 提 纲 l引言 l以往的诊断过程 l修订现阶段诊断 标准的迫切性 l新旧诊断标准的区别 l新诊断标准内容解析 l新标准面临的问题 l新标准有效性的验证 ADAD诊断 新标准 一 引言 l2007年8月柳叶刀神经病学刊载了修订 NINCDS ADRDA标准的新的AD诊断标准 lResearch criteria for the diagnosis of Alzheimer s disease revising the NINCDS ADRDA criteria Lancet Neurol 2007 8 734 746 一 新诊断标准的建立基础 l自1984年NINC
2、DS ADRDA标准建立以来已有20 余年 这期间AD的生物基础研究有突飞猛进的 发展 结构性成像技术 MRI显示早期而广泛的大脑内颞叶 萎缩 分子影像技术 PET显示颞顶区低代谢或低灌注 脑脊液生物标记物的改变 A 42 t tau p tau等 l对AD的临床特点有更明确的认识 不再用排 除性语言描述 二 制定新标准的目的 l通过利用这20余年来的科学研究进展 尽可能明 确AD的临床 生化 结构和代谢改变 以期在 临床早期甚至临床前期进行诊断和干预 Nature Reviews 2007 早期诊断 早期干预 四 新标准的用途 l指导早期药物干预 在未出现全面的痴呆以 及明显的病理改变之前进
3、行药物干预 效果 要明显优于在症状充分表现阶段用药 二 以往诊断过程 两步法 其次确定痴呆类型 病因 AD NINCDS ADRDA 诊断标准 DLB McKeith标准 Neurology 1996 FTD Neary标准 Neurology 1998 首先明确是否首先明确是否 存在痴呆存在痴呆 DSM IV TR DSM IV TR 标准标准 l1 认知功能障碍表现在以下两个方面 1 记忆力障碍 包括近和远记忆力障碍 1 近记忆障碍 表现为基础记忆障碍 通过数字广度测验至少三位数字表现为 辅助记忆障碍 间隔5分钟后不能复述三个词或三件物品名称 2 远记忆障碍 表现可以是不能回忆本人的经历或
4、一些常识 2 认知功能损害至少具备下列一项 1 失语 除经典的各类失语症外 还包括找词困难 表现为缺乏名词和动词的 空洞语言 类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数 痴呆病人 常少于十个 且常有重复 2 失用 包括观念运动性失用及运动性失用 3 失认 包括视觉和触觉性失认 4 抽象思维或判断力损害 包括计划 组织 程序及思维能力损害 l2 上述两类认知功能障碍 1和2 明显干扰了其职业和社交活动 或与个人以往相比明显减退 l3 不只是发生在谵妄病程之中 l4 上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释 如 抑郁症 精神分裂症等 美国精神病学会 精神障碍诊断和统计手册 DSM TR 诊断
5、标准 DSM R的特点 要求记忆障碍和其它认知域至少有一项损 害 并影响社会功能或日常生活能力 强调已出现痴呆 确定痴呆类型 病因 NINCDS ADRDA l1 确定标准 临床符合很可能老年性痴呆标准 且有病理学证据 l2 可能标准 临床检查有痴呆 并由神经心理检查确定 进行性恶化 无意识状态改变 40 90岁间起病 常在60岁之后 能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍 l3 怀疑标准 在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经 精神及全身性疾病 痴呆合并全身或脑部损害 但不能把这些损害解释为痴呆的病因 无明确病因的单项认知功能进行性损害 l4 支持可能诊断标准 特殊认知功能的进行
6、性衰退 如失语 失用 失认 影响日常生活能力及行为的改变 家族中有类似病人 实验室检查结果 腰穿脑压正常 脑电图正常或无特异性的改变 如 慢波增加 CT或MRI证实有脑萎缩 且随诊检查有进行性加重 l5 排除可能AD的标准 突然及卒中样起病 病程早期出现局部的神经系统体征 如 偏瘫 感觉障碍和视野缺损 等 发病或病程早期出现癫痫或步态异常 l6 为研究方便 可分为下列几型 家族型 早发型 发病年龄85 94 特异性83 100 三者结合 标记物敏感性特异性 A 1 42 86 90 总tau t tau 81 90 磷酸化tau p tau231或p tau181 80 92 Lancet N
7、eurol 2003 四 AD的修订诊断标准 lProbable AD 核心症状 lA 早期 显著的情景记忆障碍 包括以下特点 逐渐出现的进行性的记忆功能下降 超过6个月 客观检查发现显著的情景记忆损害 主要为回忆障 碍 在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常 情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现 或与其 它认知改变一起出现 四 AD的修订诊断标准 lProbable AD 支持特征 lB 存在内颞叶萎缩 MRI定性或定量测量发现海马结构 内嗅皮层 杏仁核体积缩小 参考同年龄人群的常模 lC 脑脊液生物标记异常 A 1 42 降低 总tau t tau 或磷酸化tau p tau 增高 或三
8、者同时存 在 lD PET的特殊表现 双侧颞叶糖代谢减低 其它有效的配体 如FDDNP预见AD病理的改变 l直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD 四 AD的修订诊断标准 l排除标准 病史 l突然起病 l早期出现下列症状 步态不稳 癫痫 行为异常 临床特点 l局灶性神经系统症状体征 偏瘫 感觉缺失 视野损害 l早期的锥体外系体征 其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状 l非AD痴呆 l严重的抑郁 l脑血管病 l中毒或代谢异常 要求特殊检查证实 lMRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管 损害一致 l确定标准 临床和组织病理 脑活检或尸检 证实为 AD 病理须满足N
9、IA Reagan标准 临床和遗传学 染色体 14 21突变 证 实为AD 四 AD的修订诊断标准 五 新旧标准的区别 l新标准强调早期诊断 确定了早期临床特征和生物 标记物 l新标准的特异性使其不再使用possible AD这一层次 的诊断 l新标准中不包括非典型临床表现 如局灶体征 失 语 视空间功能障碍等 l新标准在一定程度上依赖影像和脑脊液化验等辅助 检查 l新标准的确定诊断中认可了AD遗传学的价值 六 新诊断标准中需要解释的问题 l情景记忆 episodic memory 对个人亲身经历的 发生在 一定时间和地点的事件 情景 的记忆 属于长时记忆中外 显记忆的一种 lAD记忆受损顺序
10、 情景记忆 语义记忆 程序性记忆 l情景回忆的检测方法 延迟回忆测试 delayed recall test 效度优于瞬 时回忆测试 可将极轻度痴呆与正常对照准确 区分 准确率 90 线索回忆测试 cued recall test 能将MMSE 分值相同的AD和正常对照成功区分 六 新诊断标准中需要解释的问题 J Neurol 2005 六 新诊断标准中需要解释的问题 lMRI内颞叶萎缩的发生率 lCSF 结合A 1 42 降低 t tau增高 AD检测的敏 感性达85 94 特异性83 100 lPET 老年斑和tau特异性显像还有待更多的大规 模研究 ADMCINor 71 96 59 7
11、8 29 七 新标准面临的问题 l鉴别诊断 内颞叶萎缩可见于非AD疾病或状态 如缺血 海马硬化 边缘叶脑炎 颞叶癫痫 情景记忆障碍见于 抑郁状态 满足神经影像和脑脊液改变的非AD痴呆 某 些FTD VD DLB 须参照其它痴呆的诊断 标准逐一排除 七 新标准面临的问题 l共病的问题 comorbidity 共存有不同疾病 但多有一种为主要原因 由于严格限定AD记忆损害的特点 一种痴呆同时 满足两个诊断标准的情况明显减少 l病理证实为AD但临床表现不典型者 6 14 枕叶损害为主表现为视空间障碍者 额叶损害为主表现为行为异常者 与老标准相同 新标准也将这些特殊AD 排除在外 否则严重影响诊断的可靠性 七 新标准面临的问题 l各指标损害标准缺乏量化 情景记忆损害的程度以及能广泛应用的常模 内颞叶萎缩最有效的评测方法 PET 最具诊断价值的部位 代谢减低的程度 脑脊液生物标记物测定方法尚未统一 即使同一方 法不同检测部门得出的标准也不相同 八 验证新标准的有效性 l验证角度 鉴别不同类型痴呆的特异性 lAD from non AD dementias 区分不同时间点的敏感性 lAD from normal aging l验证方法 回顾性 对各研究中心AD库中具有神经心理 MRI CSF PET结果者进行回顾性分析 前瞻性 对正常人群和伴有记忆障碍者进行随 访至其死亡尸检 谢谢
