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1、抗癫痫药物的合理联合应用抗癫痫药物的合理联合应用 1 早期的多药合用早期的多药合用 理论基础 直觉性的理念 小量的两种药物会比大 剂量的一种药物更 有效且毒性更低 实际情况 当时的所有AEDs都有相当大的CNS毒性作用 没有针对不同发 作类型的选药标准 没有个体化的最佳剂量 方法 多药合用或多种药物特定剂量的组合 2 多药合用的问题多药合用的问题 长期毒性作用的叠加 不良的药物相互作用 难以评估单药的药效 没有证据表明多药效果优于单药 3 单药治疗的优点单药治疗的优点 u血药浓度监测的临床应用 u大部分新诊断患者可通过单药完全控制发作 u药物不良反应减少 u没有药物间不良的相互作用 u病人经济
2、负担减轻 u在血药浓度监测下部分慢性癫痫患者的多药治疗 转为单药后发作控制 智能改善 4 所有癫痫病人均单药治疗 所有癫痫病人均单药治疗 u 40 60 新诊断患者第一种AEDs有效 u 13 的患者用第二种药物后不再发作 u 2 3 的患者用第三种单药后不再发作 u 20 40 的患者经三种单药治疗仍不能控制 5 联合治疗实践的可行性联合治疗实践的可行性 A药治疗 A B药治疗 新诊断患者 发作不能控制 B A治疗 重新发作 不再发作 A B治疗 减去A药 发作控制 不再发作 继 续B药治疗 6 DPHDPH与与CBZCBZ治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作治疗新诊断伴或不伴继发性全身发作 的
3、部分性癫痫的观察的部分性癫痫的观察 DPH 100 CBZ 100 第一年 无发作46 仍发作34 仍发作33 无发作47 33 34 第二年 无发作15 仍发作18 仍发作18 无发作16 DPH CBZ 36 第三年 无发作8 仍发作28 7 新型新型AEDsAEDs的优势的优势 新型AEDs添加治疗使部分难治性癫痫发作控制 u较传统AEDs不良反应少 耐受性更好 u较少的药物相互作用 u抗痫谱广 u新的作用机制 u为合理的联合应用提供了药理学基础和实践的可行性 8 联合治疗需要思考的问题联合治疗需要思考的问题 u理想的结果 疗效 单药 毒性 单药 u协同作用的可能性 不同作用机制的联合作
4、用 避免不良药代动力学相互作用 避免剂量相关的毒性反应 避免特异质反应及长期不良反应 9 剂量相关不良反应剂量相关不良反应 与药物负荷相关与药物负荷相关 uDerkers等人认为多药治疗的疗效和毒性总是与 药物的负荷更相关 而与药物的数目无关 u药物负荷 处方用量和固定用量的比率 u固定用量由WHO药物小组规定 指对成人适应症 的每天平均用量 CBZ 1000mg d VPA 1500mg d 某患者每日服用CBZ 600mg 其CBZ药物负荷为 0 6 10 联合用药时的药物负荷联合用药时的药物负荷 u 成人CBZ单药治疗 400mg d 药物负荷 0 4 u成人口服CBZ 200mg d
5、药物负荷 0 2 VPA 300mg d 药物负荷 0 2 药物总负荷 0 4 uAEDs药物负荷相等时单药治疗与联合用药的毒性 作用无差异 11 联合用药时联合用药时AEDsAEDs的特异质反应及长期不良反的特异质反应及长期不良反 应应 AEDs 的特异质反应及长期不良反应与药物负荷无 关 LTG VPA 皮疹发生率 VPA LTG 胎儿畸形率 单用LTG 12 AEDsAEDs之间不良相互作用之间不良相互作用 u传统的AEDs之间以及与其它药物合用时通过肝脏P450酶发 生相互作用 uPB PBM DPH CBZ 诱导P450加速药物的代谢 uVPA肝酶抑制作用 减慢其它AEDs的清除 P
6、B LTG u新型AEDs很少影响肝酶活性 uGBP PGB 在尿中原形排出 没有药物相互作用 uLEV可被酶诱导药物轻度降低血浓度 uOXC可降低LTG TPM LEV血浓度 提高DPH的血浓度 uTPM轻度抑制DPH代谢 使DPH血浓度升高 13 什么时候开始联合治疗什么时候开始联合治疗 治疗开始 一种单药失败后 一种以上单药失败后 14 开始治疗即联合用药开始治疗即联合用药 uDecker等人随机选取130例未治疗的成人部分性 发作患者 采用双盲方式分成两组 u一组CBZ单药治疗400mg d 药物负荷 0 4 u另一组 CBZ 200mg d 药物负荷 0 2 VPA 300mg d
7、药物负荷 0 2 总药物负荷 0 4 u观察12个月 15 结果结果 u疗效方面无明显差异 u神经毒性 神经心理评价 全身毒性无差异 u因不良反应退出者联合治疗组更少 14 VS22 u该结果似乎提示以药物负荷为基础的联合治疗可 降低AEDs剂量相关的副作用 16 一种单药治疗失败后的联合治疗一种单药治疗失败后的联合治疗 u约50 左右的新诊断癫痫患者单药治疗后发作不 能控制 u单药治疗失败后23 67 的医生转为多药治疗 u在美国对43位癫痫专家的调查结果 在第一种单 药治疗失败后 对特发性全面性癫痫100 的医生选择第二种单药治 疗 对症状性部分性癫痫98 的医生选择第二种单药治疗 17
8、一种药物失败后联合治疗一种药物失败后联合治疗 为了解决单药治疗失败后是联合治疗还是单药治 疗的问题 Beghi等人对157例部分性发作伴或不 伴继发全面性发作的病人进行了一项12个月 多 中心 随机对照研究 结果两组12月的保留率 添加31 VS 替换38 无发作率 添加16 VS 替换14 不良反应发生率及因此而退出率 添加37 和6 替换51 和11 18 一种药治疗失败后联合用药一种药治疗失败后联合用药 在Glasgow数据库里有一种没有显著意义的趋势 即第一种AED治疗失败后 添加治疗比换用另 一种单药更好 无发作比率 添加26 替换17 严重不良反应 添加12 替换26 19 两种单
9、药治疗失败后联合用药两种单药治疗失败后联合用药 u两种单药治疗失败后采用第三种单药治疗成功率 在1 3 u 50 的英国癫痫专家在第二种单药治疗失败后 采用第三种单药治疗 20 哪些药物联合更好哪些药物联合更好 目前可用于部分性发作的AEDs至少15种 理论上 有105个两种AEDs联合的可能性 目前已有大量的两种药物联合治疗的动物试验 病人身上的两种药物联合的对照试验资料缺乏 21 LTGLTG与与VPAVPA联合是较好的选择联合是较好的选择 有随机的对照研究资料表明VPA与LTG在治疗部分 继发全面性发作方面有协同作用 Brodie和Yuen观察345名服用单药 VPA DPH CBZ 治
10、疗无效加服LTG的病人 尽管LTG的血药浓度相同 但原服用VPA组的病人 添加治疗的疗效明显高于DPH及CBZ组 Pisani 等对20例先后添加VPA及LTG疗效不佳的 13人 给予VPA LTG联合治疗 尽管药物剂量和 血药浓度较单药治疗时低 但仍有4人发作减少 60 22 根据根据AEDsAEDs作用机理的联合作用机理的联合 不同作用机制的互补 u 作用于离子通道的药物 作用于神经递质的药 物 LTG VPA DPH PB u LEV与所有AEDs联合 23 对于一种以上发作类型时对于一种以上发作类型时 选择广谱AEDs VPA LTG LEV TPM 联合 较窄谱AEDs OXC PG
11、B等 合适 当已服用一种酶诱导作用的AEDs CBZ DPH PB 时 添加受其影响小的药物 TPM LEV PGB等 24 避免药代动力学相互影响的药物联合避免药代动力学相互影响的药物联合 PB VPA CBZ LTG 避免作用机理相同的药物联合 CBZ OXC LTG 可增加中枢神经毒性 因同作用 于电压依赖性Na 通道 25 两种药物联合治疗无效时两种药物联合治疗无效时 可尝试添加小剂量具有不同药理作用的第三种药 或适量减少前两种AEDs的负荷再加第三种AEDs 三线药物 硫加宾 氯巴占 乙酰唑胺 可试 用 吡拉西坦用于添加治疗难治性肌阵挛癫痫 26 根据根据AEDsAEDs作用机理联合
12、用药存在的问题作用机理联合用药存在的问题 虽然目前的研究资料表明根据AEDs作用机理选 择两种AEDs的联合是有益的 且根据AEDs的作用 机制将AEDs分类也很容易 但仍有许多问题有待 解决 u目前对癫痫发生和传播的机制还有待进一步了解 uAEDs在人体如何调整上述病理生理过程也不十分 清楚 u某些AEDs还存在某些未被人们认识的作用机制 27 AEDsAEDs应用的总体策略应用的总体策略 u药物治疗的总体目标是既要控制发作 又没有不 能忍受的不良反应及长期用药的后遗症 u理想的AEDs既要符合发作类型 又要符合癫痫综 合症以及患者的年龄 性别 体重 精神病史 并存疾病 相伴的药物治疗和生活
13、习惯 u如果药物有很好的耐受性 为了完全控制发作 可以增加到最大耐受剂量 u如果发作不能控制 有效范围内最低剂量即产生 明显的副作用或发生特异质反应 可考虑换药 28 AEDsAEDs应用的总体策略应用的总体策略 如果发作不能达到完全控制 可以添加另一种药 物治疗 添加治疗后发作完全控制 没有明显的不良反应 可以联合治疗 两种AEDs单药治疗失败后 可以考虑联合用药 因为第三种单药治疗的成功率很小 29 AEDsAEDs应用的总体策略应用的总体策略 在开始治疗前有频繁的发作 可能提示脑内存在 病理灶 如皮质发育不良或海马萎缩 在两种AEDs 单药治疗或单药治疗后联合用药发 作仍不能控制时 应及
14、早考虑外科手术治疗 尤 其是有大脑结构异常的患者 如颞叶内侧硬化 手术是有效的 30 早期开展联合治疗早期开展联合治疗 u 有一些因素可能提示这些病人很可能预后 很差成为难治性癫痫 因此早期即可开始联 合治疗 u 提示预后很差的因素包括 特殊的癫痫综合 症 有病理改变 发作频繁 同时存在精神 疾病 以前有FC史 有癫痫家族史等 31 利必通利必通 拉莫三嗪 拉莫三嗪 与皮疹与皮疹 32 目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素 皮疹的处理 33 拉莫三嗪相关皮疹拉莫三嗪相关皮疹 皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一 也是最需要关 注的不良事件 拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的
15、形态 皮疹通常表现为 斑丘疹 皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8周内发生 停药后缓解 大多数皮疹是轻微的和自限性的 但是 曾罕见严重的 潜在威胁生命的皮疹 包括Stevens Jonhson综合症 SJS 和毒性上皮坏死溶解 TEN 的报道 尽管停药后 大部分病人可以恢复 但一些患者经历了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确 皮疹亦可是高敏综合征 HSS 的临床症状之一 利必通产品说明书 34 SJSSJS与与TENTEN Stevens Johnson综合征 SJS 死亡率 5 皮损总面积占体表面积 10 皮损较少融合性或脱离性 中毒性表皮坏死松解症 TEN 死亡率估计为30 典型症状
16、总脱离率占体表面积 30 大面积的坏死表皮 Roujeau JC et al New Engl J Med 1995 333 1600 160735 绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后2 8周 德国不良反应注册机构数据显示 在新服用抗癫痫药物患者中 90 以上SJS和TEN病例发生在初始用药后63天内 个别皮疹病例报道发生在延长时期 如6个月 治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险 拉莫三嗪相关皮疹出现时间拉莫三嗪相关皮疹出现时间 利必通产品说明书 Mockenhaupt M et al Neurology 2005 64 1134 1138 36 拉莫三嗪相关皮疹出现时间拉莫三嗪相关皮疹出现时间 基于拉莫三嗪II期与III期临床试验数据 拉莫三嗪相关皮疹及因皮疹停药的风险率 风险率 Hazard Rate 皮疹 因皮疹停药 Messenheimer J et al Drug Safety 1998 18 4 281 96 皮疹发生时间 天数 37 目录目录 拉莫三嗪相关皮疹概述 皮疹的发生率 引发皮疹的危险因素 皮疹的处理 38 GSKGSK严重皮疹的定义严重皮疹的定义 GSK
