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1、寻常型天疱疮诊断 和治疗的专家建议 解读 1 2 概述 寻常型天疱疮 pemphigus vulgaris PV 是天疱 疮中最常见类型 其主要特点是血清中产生针对表皮细胞间桥粒的自身 抗体 临床表现为松弛性水疱 大疱 伴有顽固性 痛性黏 膜糜烂和溃疡 组织病理出现特征性棘层松解现象 3 PV治疗的主要目的是控制病情 促使皮损和黏膜尽快愈合 减少治疗的不良反应和提高患者的生活质量 力争长期 缓解 直至痊愈 治疗的挑战在于长期稳定控制病情 减少复发 避免长期 应用糖皮质激素 简称激素 和免疫抑制剂的不良反应 减少激素用量 欧洲和日本已经形成了自己的治疗共识 但目前我国尚无 类似共识形成 概述 4
2、 发病机制 基本发病机制为抗桥粒芯蛋白抗体导致表皮细胞间 的连接破坏 出现水疱 大疱 PV的靶抗原是桥粒芯蛋白3 Dsg3 而落叶型天 疱疮的靶抗原是桥粒芯蛋白1 Dsg1 PV可分为黏膜主导型和皮肤黏膜型 5 天疱疮患者水疱在表皮中位置的多样性可用Dsg补偿理论解 释 在表皮内 Dsg3在基底部的角质形成细胞高表达 Dsg1在表 皮全层表达 特别是表皮的上部表达更高 在口腔黏膜和食管 Dsg3表达于整个上皮层 Dsg1除了在 基底部表达外 在上皮全层表达较弱 发病机制 6 落叶型天疱疮 血清中仅检测到抗Dsg1抗体 由于Dsg3可弥补由于 抗Dsg1抗体导致的细胞间松解 所以在表皮基底部不
3、出现水疱 仅在表皮上部出现 而在黏膜方面 由于 Dsg3可补偿抗Dsg1导致的黏膜损害 故黏膜损害较轻 或没有 发病机制 7 黏膜主导型PV 血清中仅有抗Dsg3 由于Dsg1可补偿抗Dsg3抗体造成的 Dsg3的损伤 故皮肤损害较轻 或没有损害 由于Dsg1无 法弥补抗Dsg3抗体对Dsg3的破坏 故黏膜损害较重 皮肤黏膜型PV 由于存在抗Dsg1和抗Dsg3抗体 Dsg1和Dsg3均被破坏 出 现皮肤和黏膜损伤 发病机制 8 PV发病机制模式图 9 临床表现 50 的PV患者先有口腔损害 然后出现皮损 从口腔损害 到皮损出现的间隔约3个月至1年 颊黏膜和咽部最常见 生殖道黏膜次之 表现为持
4、续性 痛性糜烂或溃疡 明显影响进食 皮损表现为松弛性水疱和大疱 Nikolsky征阳性多出现在正 常皮肤表面 少数出现在红斑基础上 水疱易破 形成糜 烂面 多数患者没有瘙痒 皮损多分布于胸背部 面部 头部 腋窝 腹股沟 臀部 等 10 40 60岁年龄多见 女性较男性易受累 皮肤黏膜型不仅有广泛的皮损 而且出现严重的黏膜 损害 而黏膜主导型多数为黏膜损害 皮损轻微较局 限或没有损害 临床表现 11 实验室检查及诊断标准 实验室检查 1 组织病理 选择新发 24 h内 小水疱作为标本来源 PV组织 病理表现为基底层上部棘层松解细胞 2 直接免疫荧光 DIF 选择皮损周围1cm处的红斑或正常皮肤
5、取材 DIF表现为基底层上或表皮全层表皮细胞间网格状IgG和 或 C3沉积 3 间接免疫荧光 IIF 以猴食管上皮或者人的正常皮肤为底物 患者血清的抗表皮细胞间抗体可在猴食管上皮或正常人皮肤出 现网格状沉积 该抗体滴度与病情严重程度相平行 12 实验室检查 4 ELISA 检测抗桥粒芯蛋白抗体 黏膜主导型PV以抗 Dsg3为主 皮肤黏膜型抗 Dsg1和抗 Dsg3均可阳性 且抗体含量与病情 严重程度相平行 5 免疫印迹 黏膜主导型 PV 患者血清可识别Dsg3 130 000 蛋白 皮肤黏膜型可识别 Dsg1 蛋白 160 000 和Dsg3 130 000 蛋白 实验室检查及诊断标准 13
6、1 临床表现 皮肤出现松弛性水疱和大疱 易破 水疱和大疱破溃后形成顽固性糜烂 可见的黏膜区域出现非感染性水疱或糜烂 Nikolsky征阳性 2 组织病理 表皮细胞间水疱形成 棘层松解 3 免疫诊断指标 皮损区域或皮损周围正常皮肤DIF示IgG和 或 补体沉积于 表皮细胞间 IIF检测到血清中出现抗细胞间抗体或 ELISA检测到血清中出 现抗Dsg抗体 满足 临床表现 中的至少1条 组织病理 免疫诊断指标 中的至少1条即可确诊 满足 临床表现 中至少2条 免疫诊断指标 中2条亦可确诊 诊断标准 14 病情严重程度评估指标 目前有多种评估体系 但以天疱疮疾病面积指数 pemphigus disea
7、se area index PDAI 应用最 多 是目前国际上公认的天疱疮病情评估方法 15 PDAI 包括 3个方面的评估 皮肤 头皮和黏膜 皮肤解剖部位分为耳 鼻 面部 颈部 胸部 腹部 后背及臀部 上肢 手 下肢 足 生殖器 黏膜解剖部位分为眼 鼻 颊黏膜 硬腭 软腭 上 齿龈 下齿龈 舌 舌下 唇黏膜 后咽部 肛门 泌尿生殖道黏膜 皮肤 头皮损害包括活动性损害 糜烂 水疱和新发 红斑 和陈旧性损害 炎症后色素沉着或皮损愈合 后红斑 16 皮肤活动性损害包括 6个等级 分别记为 0 1 2 3 5和 10分 0分 无 1分 1 3 个皮损 且最多1个皮损直径大于2cm 没 有皮损大于6c
8、m 2分 为 2 3个皮损 至少2个皮损超过2cm 没有皮 损超过6cm 3分 超过3个皮损 没有皮损超过6cm 5分 超过3个皮损 至少1个皮损超过6cm 10分 超过3个皮损 至少 1 个皮损超过16cm 或者 整个区域受累 17 头皮损害分 6个水平 分别计 0 1 2 3 4 10 分 0 分为未受累 1 分为累及头皮的一个象限 2分累及 2个象限 3分累及 3个象限 4分累及 4个象限 10分为整个头皮受累 陈旧性损害有则为1分 无则为0分 18 黏膜损害包括糜烂或水疱 0分 无 1分 1个 2分 2 3个 5分 3个或2个损害大于2 cm 10分 整个区域受累 19 活动性损害共2
9、50分 轻度0 8分 中度 9 24分 重 度 25 分 PDAI 是一个可靠的评估轻中度 PV 患 者的评价体系 每个解剖部位都单独计算 不需计算 体表面积 但 PDAI 操作较复杂 同时不适宜中重度 PV患者 病情严重程度评估指标 20 日本学者提出的天疱疮病情严重程度评分 Japanese pemphigus disease severity score JPDSS 评估标准 操作较简单 实用 适合于门诊患者进 行快速评估 且对中重度PV患者评估更准确 21 国内学者也提出了自己的分级标准 如按照水疱 数量的分级方法 轻度为 40个水 疱 黏膜 5小片 按照皮损受累面积占体表面积 BSA
10、 百分比的方法 分为 轻度 50 22 血清中抗 Dsg 抗体水平亦可部分反映病情严重程 度 可作为评价病情的标准之一 当皮损消退 临床症状逐渐缓解 抗 Dsg抗体水 平下降但仍可阳性 在疾病得到有效控制进入维 持阶段治疗时 仍有 50 以上的患者 Dsg3 和 Dsg1 并未转阴 23 抗 Dsg水平不用于治疗后不同患者病情严重程度 的比较 因为即使两个 PDAI 分值相同的患者 其抗Dsg水平可能不同 对同一患者 在治疗的不同阶段 抗 Dsg抗体水 平可作为病情评估指标 其水平下降可作为激素 减量指标之一 24 如果在治疗期间 患者抗体水平上升 提示患者 病情复发或加重 需密切随访 但并不
11、能以此增 加激素或免疫抑制剂剂量 如果出现新发水疱和 糜烂 则需更改治疗方案 此外 抗 Dsg1抗体持续高水平 提示皮损复发 可能性较大 而抗 Dsg3持续高水平 并不预示黏 膜损害复发 25 PV各阶段定义 国际天疱疮委员会在 2008 年制定了被大家广泛接受的天疱疮各 阶段的定义 基线 临床医生开始治疗的日期 病情控制 无新发水疱出现 原有水疱逐渐干涸 病情控制时间也 就是巩固治疗的开始 巩固治疗的终点 在至少 2周内无新发水疱且80 已有皮损愈合 此时开始激素减量 完全消退 无新发或陈旧性皮损至少 2 个月 此时患者开始接受最 小剂量治疗 26 复发 每月新发皮损超过 3个 且在 1周内
12、不能自愈 或在已 经控制病情患者身上原有皮损增大 治疗失败 足量激素 泼尼松 1 5 mg kg d治疗3周联合或不 联合下列药物 环磷酰胺 2mg kg d 12周 硫唑嘌呤2 5 mg kg d 12周 甲氨蝶呤20mg 周 12周或吗替麦考酚酯3g d 12周 治疗 后仍有新发皮损 或陈旧性皮损继续扩大或不再愈合定义为治 疗失败 以体重75 kg为例 PV各阶段定义 27 治疗 分为初始治疗阶段和维持治疗阶段 初始治疗阶段是指从开始治疗到病情得到控制 激素 开始减量的时间 一般在开始治疗后的2 4周 疾病的早期阶段给予充分的治疗至关重要 由于IgG的半衰期为3周 即使经过有效治疗 B细胞
13、 产生抗体的能力被抑制 但 IgG下降仍需要一段时 间 如果2 4周没有出现显著效果 可以调整治疗方 案 28 PV治疗前和治疗期间应进行详细体检 见表2 29 激素 推荐等级 A 系统应用激素是 PV的一线治疗方 案 病情控制一般需数周 完全消退需数月 停止治疗需 2 年或更长时间 轻度患者 PDAI 0 8分 初始剂量泼尼松为0 5mg kg d 中度患者 PDAI 9分 1 0mg kg d 如果2周内没有控制病 情 剂量升至1 5mg kg d 不需继续增加剂量 重度患者 PDAI 25分 初始剂量1 5mg kg d 不再增加剂 量 并同时应用免疫抑制剂 治疗 30 病情控制开始减量
14、 激素减量方法国内外差别较大 欧美 国家减量速度较快 而国内学者减量较慢 建议泼尼松60 90 mg d时 每1 2周减20 40 60mg d 每 1 2周减10mg 20 40mg d 每月减5mg 达20mg d 时 每3个月减5mg 直至减至0 2 mg kg d或 10mg d长期 维持 部分患者可用更低剂量维持 治疗 31 治疗 自初始治疗到维持治疗的时间一般在2年左右 当激素和免疫抑制剂合用时 应首先降低激素的剂量 当 激素减至0 2mg kg d或10mg d 可逐渐降低免疫抑制剂的 剂量 如果在减量过程中出现新发水疱 数量 3个 首先外用强 效激素 如果1周后没有控制 仍有新
15、发水疱1 3个 将剂 量升至减量前的剂量 如果新发水疱大于3个 将剂量升至 减量前两个剂量 32 在应用上述推荐剂量激素联合免疫抑制剂治疗失败的患者 可考虑下列冲击治疗 在冲击治疗的多种方案中 以甲泼尼龙冲击治疗最常用 甲泼尼龙500mg或 1000mg静脉滴注 连用3d 然后恢复 到冲击前的激素治疗剂量 如果效果不好 3周后可重复冲 击 1 次 一般2个周期后皮损基本消退 冲击治疗前多与免疫抑制剂联用 冲击治疗期间免疫抑制 剂不需停药 部分患者冲击治疗好转后会复发 再次冲击 仍然有效 治疗 33 免疫抑制剂 中重度患者应早期在激素治疗的同时联 合应用免疫抑制剂 特别是存在糖尿病 高血压 骨
16、质疏松等的患者 更需早期联合 联合应用免疫抑制剂可缩短激素开始减量的时间 且 可以在激素减量过程中防止疾病复发 治疗 34 硫唑嘌呤 推荐等级 B 为一线免疫抑制剂 剂量1 3mg kg d 起 效时间6周 应用前应检查巯基嘌呤甲基转移酶 TPMT 活性 在酶活性正常的 患者 可正常使用 在酶活性较低的患者应使用维持量 0 5 1 5mg kg d 在无酶活性的患者禁用 以免引起严重的骨髓抑制 此严重不良反应最常在使用4 10周后突然出现 建议起始剂量为50mg d 若没有不良反应发生 可在1 2周后加至正 常剂量 若发生了不良反应 则应立即停药 用药期间需要密切监测血常规 硫唑嘌呤的主要优势是可降低激素的 累积剂量 治疗 35 治疗 吗替麦考酚酯 MMF 推荐等级 B 亦为一线免疫抑 制剂 在体重为75kg的患者 推荐剂量为2g d 为了减轻消化道不 良反应 可采用每周增加500mg的方法直至 2g d为止 对于复发性PV或对常规治疗无效的顽固性PV患者 MMF有 显著效果 激素联合MMF比单纯使用泼尼松和泼尼松联合硫唑嘌呤需 要更小的泼尼松控制量 还可加快泼尼松减量 减少泼尼松 累
