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1、抗菌药物PK PD理论 临床应用专家共识 2018 前 言 抗菌药物药代动力学 药效学 PK PD 理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得 到关注 2016年美国感染性疾病学会 美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性 肺炎 HAP VAP 指南中 在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药 而应根据抗菌药物的 PK PD用药 目前细菌耐药迅速变迁 新抗菌药物研发严重滞后的情况下 PK PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一 务必给予足够的重视 近年来关于抗菌药物PK PD 的研究进展迅速 研究发现重症感染患者与健康人的PK PD数据明显不同 为此国外相关
2、指南 做出了相应修改 中国医药教育协会感染疾病专业委员会 IDSC 聚集了国内众多知名专家 多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织 领衔制定并推广了本共识 重视PK PD理论应用的背景 全球耐药菌不断增加抗生素使用不合理 减少和预防耐药菌 合理应用抗生素 优化抗生素治疗策略 以PK PDPK PD理论指导抗生素的应用理论指导抗生素的应用 后抗生素时代到来 3 1 抗菌药物PK PD 理论相关概念 PK PD及相关概念 机体对药物的作用属于药代动力学 PK 包括药物在体内吸收 分布 代谢与排泄的动态变化过程 PK PD 药物对机体 包括病原体 的作用属于 药效动力学 PD 包括药物在机
3、体产生 疗效的治疗作用和不良反应 PK PD 研究是把PK 与PD 结合起来研究药物剂量相对应的时间 浓度 效应关系 可 以反映药物 人体 病原体之间的关系 PK 药代动力学 PD 药效学 吸收 分布 排泄 抗菌效果及 抗菌时间 药理 毒理学作用 感染部位 有效浓度 和持续时间 组织和体液中 有效浓度 和持续时间 血浆有效浓度 和持续时间 抗菌药物 剂量 PKPK与与PDPD间的联系间的联系 6 7 PK的主要参数 峰浓度 Cmax 药物吸收过程中的最大血药浓度 血药浓度 时间曲线下面积 AUC 反映药物进入血循环的总量 代表药物的生物利用度 表观分布容积 Vd 是指当药物在体内达动态平衡后
4、体内药量与血药浓度之比 值 与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关 药物的消除半衰期 T1 2 清除率 CL 8 PD的主要参数 最低抑菌浓度 MIC 是指抑制细菌生长所需要抗 菌药物的最低浓度 lT MIC 表示在给药后 血药浓度大于MIC的持续时 间 l T MIC 表示血药浓度大于MIC维持时间 h 占2 次给药间隔时间的百分比 防耐药突变浓度 MPC 防止耐药株被选择性富 集的最低抗菌药物浓度 耐药突变选择窗 MSW 是MPC与MIC之间的浓 度范围 9 PD的主要参数 抗菌素后效应 PAE 指细菌与抗菌药物短暂接触 当药物清除后 细菌生长仍然受 到持续抑制的效应 lPAE在设计合理给药方
5、案时具有重要参考价值 适当延长给药间隔时间 改持续静脉给药为大剂量冲击疗法 10 11 抗菌药物的PK PD分类 时间依赖性抗菌素 l当血药浓度 致病菌4 5 MIC时 其杀菌效果便达到饱和程 度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 l评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为T MIC T MIC大于给药间隔时间的50 临床疗效较好 12 浓度依赖性抗菌素 l 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关 系不密切 l评价本类抗菌药物的PK PD相关参数主要为 Cmax MIC AUC MIC AUIC 等 13 时间依赖性且具有明显的抗生素后效应 PAE 的抗菌素 l这类药物呈时间依赖性
6、 但PAE较长 l主要评价指标是AUC MIC 14 杀菌作用杀菌作用 特特 性性 主要参数主要参数抗菌药物抗菌药物 时间依赖性时间依赖性 短短PAE PAE T T MICMIC 杀菌效果取决于有效抑菌杀菌效果取决于有效抑菌 时间时间 青霉素类 头孢菌素类 氨曲南 红霉素青霉素类 头孢菌素类 氨曲南 红霉素 林可霉素类 噁唑烷酮类 林可霉素类 噁唑烷酮类 时间依赖性时间依赖性 长长PAE PAE AUCAUC0 24hr 0 24hr MIC MIC 阿奇霉素 碳青霉烯类 糖肽类 唑类抗阿奇霉素 碳青霉烯类 糖肽类 唑类抗 真菌药 替加环素真菌药 替加环素 浓度依赖性浓度依赖性 C C ma
7、xmax MIC MIC AUCAUC0 24hr 0 24hr MIC MIC 杀菌效果取决于峰浓度杀菌效果取决于峰浓度 氨基苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑类 两性氨基苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑类 两性 霉素霉素BB 酮内酯类 达托霉素酮内酯类 达托霉素 抗菌药物的抗菌药物的P K P DP K P D分类分类 15 0 AUC MIC T MIC Cmax MIC Concentration Time hours MIC AUC Area under the concentration time curve Cmax Maximum plasma concentration PK PD参数 浓度依
8、赖性抗菌药物的评价指标 时间依赖性抗菌药物的评价指标 17 吸 收 药代动 力学 药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收 影响药物吸收的 因素包括药物解离度和脂溶性 胃排空时间 肠蠕动功能 血流 量及首过效应等 浓度依赖性抗菌药物吸收越快 越完全 药物 峰浓度越高 治疗作用越强 与吸收相关的PK参数有生物利用度 达峰时间 Tmax 和血药峰浓度 Cmax 等 口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3 Fe2 和Ca2 等阳离子药物合用 易形成难溶性螯合物 使上述药物的吸收大大减少 进食可使口服四环素类 利福平和异烟肼等的吸收减少 18 分 布 药代动 力学 药物从给药部位进入血循环后 通过各种生理屏
9、障向组织转 运称为分布 抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间 药 物对组织的穿透力与药物的脂溶性 相对分子质量 分子结构和血清蛋白结合率等 有关 与分布有关的PK参数有表观分布容积 apparent volume of distribution Vd 和蛋白结合率 protein binding PB Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织 中大分子的结合程度 19 20 药代动 力学 分 布 只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运 并在作用部位发 挥作用 若药物与血浆PB高 起效时间将受到显著影响 高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化 如头孢曲松 厄他培
10、南 达 托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加 游离型药物增加 药物 清除也会增加 高 PB 70 头孢曲松 90 苯唑西林 88 94 替加环素 73 79 中 30 PB 70 万古霉素 30 55 莫西沙星 39 52 低 PB 30 氨基糖苷类 内酰胺类 利奈唑胺 3 32 21 药代动 力学 代 谢 药物进入机体后 经酶转化变成代谢产物 这个过程称为代谢 肝微 粒体细胞色素P450酶 CYP450 系统是促进药物生物转化的主要酶 因遗传多态性和其他影响因素 如年龄 疾病 营养 酶水平或活性的 个体差异较大 该酶系统易受药物的诱导或抑制 经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素
11、等大环内酯类 酮康唑 氟康唑 咪康唑 伊曲康唑 环丙沙星及异烟肼等 对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等 对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素 甲硝唑 大环内酯类 喹诺酮类 伊曲康唑 伏立康唑 咪康唑及酮康唑等 22 酶的诱导与抑制 23 药代动 力学 排 泄 药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或 肠道排出体外 大多数抗菌药物主要经肾脏排泄 部分抗菌药物 通过肝肾双通道排泄 肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损 影响抗菌药物的消除 同样 肝脏疾病也可减弱对药物的代 谢或排泄 与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期 T1 2 和清除率 抗菌药物体内PK过程的影响
12、因素复杂 对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断 掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要 24 2 抗菌药物主要 药效学指标 1 最低抑菌浓度 minimum inhibitory concentration MIC 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数 是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度 常用的测定方法有琼脂稀释法 微量 常量肉汤稀释法及E test试验等 2 最低杀菌浓度 minimum bactericidal concentration MBC 是指可杀死99 9 log10CFU 3 的病原菌所需的最低药物浓度 MBC与MIC值比 较接近时说明该
13、药可能为杀菌剂 药效学 PD 参数 26 药效学 PD 参数 3 抗真菌药物最低有效浓度 minimum effective concentration MEC 在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中 与自然生长的菌丝形态对照 能使菌 丝形成小的 圆形的 致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度 用以定量描述棘白菌素 类对丝状真菌的抗真菌活性 4 防耐药突变浓度 mutant prevention concentration MPC 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度 当抗菌药物浓度 MPC时 可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长 此时病原菌必须同时发生 2次或更多
14、次耐药突变才能继续生长 MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力 27 药效学 PD 参数 5 耐药突变选择窗 mutant selection window MSW 是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围 在此范围内 耐药突变菌株更易被选择性富 集 常以选择指数 SI 表示 SI MPC MIC SI越大表示MSW越宽 越易选择出 耐药突变株 当治疗药物浓度高于MPC时 在保证疗效的同时也能防止耐药突变 药物浓度如果在突变选择窗内 即使抑制了敏感菌生长 临床治疗可能成功 但也可 能导致耐药突变 28 药效学 PD 参数 6 抗生素后效应 post antibiotic effect PAE P
15、AE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标 是指抗菌药物与细菌短暂接触后 细菌受 到非致死性损伤 当药物清除后 细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应 PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用 或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关 PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大 且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响 对于革兰阳性菌 几乎所有抗菌药物都有一定的PAE 对于革 兰阴性菌 干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE 这些药物包括氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 氯霉素类及利福平等 多数 内酰胺类对革兰阴性菌表现为 短PAE或无PAE 但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较
16、长的PAE 29 药效学 PD 参数 7 抗菌药物后白细胞活性增强效应 post antibiotic leukocyte enhancement PALE 是指在体内抗菌药物作用后 细菌形态发生变化 有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性 表现为体内PAE延长 如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时 通常其PAE可延长一 倍 但白细胞对PAE时间短的抗菌药物 如 内酰胺类未见有明显的增强效果 8 亚抑菌浓度 Sub MIC 效应 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时 细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应 30 药效学 PD 参数 9 杀菌曲线 time kill curve 是抗菌药物的时效曲线 以菌落计数 lgCFU ml 对数为纵坐标 药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间 细菌浓度曲线 称为杀菌曲线 10 异质性耐药 hetero resistance 是细菌耐药的一种特殊类型 指在体外的常规药敏试 验中 菌群中大部分亚群敏感 但也会出现小部分耐 药亚群 极少数亚群甚至出现高水平耐药 即为异质 性耐药 31 药效学 PD 参数 11 抗菌药物折点 折点是药敏试验中用来判断菌株
