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1、高苯丙氨酸 苯丙酮尿症 血症 1 一 概述 苯丙酮尿症 PKU 是一种常见的氨基酸代谢病 是由于苯 丙氨酸 PA 代谢途径中的酶缺陷 使得苯丙氨酸不能转变 成为酪氨酸 导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积 并从尿中大量排 出 本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见 其遗传 方式为常染色体隐性遗传 临床表现不均一 主要临床特征为智力低下 精神神经症状 湿疹 皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等 脑电图异常 如果能得到早期诊断和早期治疗 则前述临床表现可不发生 智力正常 脑电图异常也可得到恢复 其发病率随种族而异 美国约为1 14000 日本1 60000 我国 1 16500 2 二 发病机制 苯丙氨酸 PA
2、是人体必需的氨基酸之一 正常小儿每日需要的摄入量 约为200 500mg 其中1 3供合成蛋白 2 3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化 酶 PAH 的转化为酪氨酸 以合成甲状腺素 肾上腺素和黑色素等 苯 丙氨酸转化为酪氨酸的过程中 除需PAH外 还必须有四氢生物蝶呤 BH4 作为辅酶参与 人体内的BH4是由鸟苷三磷酸 GTP 经过鸟苷 三磷酸环化水合酶 GTP CH 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶 6 PTS 和二氢生物蝶呤还原酶 DHPR 等一系列酶的催化而合成 PAH GTP CH DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24 1 14q11 4p15 1 p16 1 而对6 PTS编码基因的研究尚在
3、进行中 上述任一编码基因的突 变都有可能造成相关酶的活性缺陷 致使苯氨酸发生异常累积 3 二 发病机制 蛋白质 苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯乙酸 酪氨酸 多巴 黑色素 肾上腺 甲状腺素 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 四氢生物蝶呤 6 丙酮酰四氢蝶呤 三磷酸二氢生物蝶呤 鸟苷三磷酸 6 PTS GTP CH 二氢生物蝶呤 X DHPR 4 二 发病机制 本病分为典型和BH4缺乏型两类 典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH 部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸 因此苯 丙氨酸在血 脑脊液 各种组织和尿液中的浓度极度增高 同时经旁路代谢产生 大量的苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸和对羟基苯乙酸 并从尿中排出 由于酪氨酸 生成减少
4、 致使甲状腺素 肾上腺素和黑色素等合成不足 而蓄积的高浓度的苯 丙按散及其旁路代谢产物导致细胞受损 BH4缺乏型是由于GTP CH 6 PTS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致 BH4 是苯丙氨酸 酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶 BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸 而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺 色氨酸不能转变成5 羟色胺 5 羟色胺均匀为重要的神经递质 其缺乏可加 重神经系统的损害 故BH4缺乏型PKU的临床症状更重 治疗亦不易 本病绝大多数为典型PKU 约1 左右为BH4缺乏型 其中约半数系6 PTS缺乏所 致 5 三 临床表现 生长发育迟缓 除躯体生长发育迟
5、缓外 主要表现在智力发育迟缓 表现在智商低于同 龄正常儿 生后4 9个月即可出现 重型者智商低于50 语言发育障碍尤 为明显 这些表现提示大脑发育障碍 神经精神表现 由于有脑萎缩而有小脑畸形 反复发作的抽搐 但随年龄增大而减轻 肌 张力增高 反射亢进 常有兴奋不安 多动和异常行为 皮肤毛发表现 皮肤常干燥 易有湿疹和皮肤划痕症 由于酪氨酸酶受抑 使黑色素合成 减少 故患儿毛发色淡而呈棕色 其他 由于苯丙氨酸羟化酶缺乏 苯丙氨酸从另一通路产生苯乳酸和苯乙酸增多 从汗液和尿中排出而有霉臭味 或鼠气味 6 四 诊断检查 本病为少数可治性遗传性代谢病之一 上述症状经饮食控制治疗后可逆转 但智能发育落后
6、难以转变 应力求早期诊断治疗 以避免神经系统的不 可你损伤 由于患儿早期无症状不典型 必须借助实验室检测 1 新生儿期筛查 新生儿喂奶3日后 采集足根末梢血 吸收再生厚滤纸上 晾干后邮寄到 筛查中心 采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定 其原理是苯丙氨酸 能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长 以生长圈的范围测定血中苯病氨酸 的含量 亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定 其假阳性率 较低 当苯丙氨酸含量 0 24mmol L 4mg dl 即两倍于正常参考值时 应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸 正常人苯丙氨酸浓度为 0 06 0 18mmol L 1 3mg dl 而无患儿血
7、浆苯丙氨酸可高达1 2mmol L 20mg dl 以上 且血中酪氨酸正常或稍低 7 四 诊断检查 2 尿三氯化铁试验 用于较大婴儿和儿童的筛查 将三氯化铁滴入尿液 如立即出现绿色反应 则为阳性 表明尿中苯丙氨酸浓度增高 此外 二硝基苯肼试验也可以 测尿中苯丙氨酸 黄色沉淀为阳性 3 血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 可为本病提供生化诊断依据 同时 也可鉴别其他的氨基酸 有机酸代谢 病 4 尿蝶呤分析 应用高压液相层析 PHLC 测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量 用以 鉴别各型PKU 典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高 新蝶呤与生物蝶呤 比值正常 DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加 四氢生物蝶呤
8、减少 6 PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加 其与生物蝶呤的比值增高 GTP CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少 8 四 诊断检查 5 酶学诊断 PAH仅存在于肝细胞 需经肝活检测定 不适用于临床诊断 其他3种酶 的活性可采用外周血中红 白细胞或皮肤成纤维细胞测定 6 DNA分析 近年来广泛用于PKU诊断 杂合子检出的产前诊断 但由于基因的多态性 分析结果务须谨慎 7 其他辅助检查 1 脑电图 EEG 主要是棘慢波 偶见高波幅节律紊乱 EEG随访研究显示 随年龄增长 EEG异常表现逐渐增多 至12岁后EEG异常才逐渐减少 2 产前检查 由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性 所以产前诊断 问
9、题长期不能解决 目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突变型 约占我 国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80 已成功用于PKU患者家系突变检测和产前诊 断 3 X线检查 可见小头畸形 CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变 9 五 鉴别诊断 经典型和辅因子缺乏引起的PKU患者均有高苯 丙氨酸血症 但有高苯丙氨酸血症者不一定引 起PKU 故PKU应与其他高苯丙氨酸血症者进 行鉴别 10 六 治疗 诊断一旦明确 应尽早给予积极治疗 主要是饮食疗法 开始治疗的年龄愈小 效果愈 好 1 低苯丙氨酸饮食 主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1 22mmol L 20mg dl 的患者 由于苯
10、丙氨 酸是合成蛋白质的必需氨基酸 完全缺乏时亦可导致神经系统损害 因此对婴儿可喂给特制 的低苯丙氨酸奶粉 到幼儿期添加辅食时应以淀粉类 蔬菜 水果等低蛋白食物为主 苯丙 氨酸需要量 2个月以内约需 50 70mg kg d 3 6个月约40mg kg d 2岁约为25 30mg kg d 4岁以上约10 30mg kg d 以能维持血中苯丙氨酸浓度在0 12 0 6mmol L 2 10mg dl 为宜 饮食控制至少需持续到青春期以后 饮食治疗的目的是使血中苯丙氨酸保持在0 24 0 6mmol L 患儿可以在低苯丙氨酸食品喂养 的基础上 辅以母乳和牛奶 每100毫升母乳含苯丙氨酸 约40mg
11、 每30ml牛乳含50mg 限制 苯丙氨酸摄入的特制食品价贵 操作起来有一定困难 至于饮食中限制苯丙氨酸摄入的饮食 治疗 到何时可停止 迄今尚无统一意见 一般认为要坚持10年 在限制苯丙氨酸摄入饮食 治疗的同时 联合补充酪氨酸或用补充酪氨酸取代饮食 饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素 脱失恢复正常 但对智力进步无作用 在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中 应密切观察 患儿的生长发育营养状况 及血中苯丙氨酸水平及副作用 副作用主要是其他营养缺乏 可 出现腹泻 贫血 大细胞性 低血糖低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等 11 六 治疗 2 BH4 5 羟色胺和L DOPA 主要用于BH4缺乏型PKU 除饮食控制外 需 给予此类药物 12 七 预防 避免近亲结婚 开展新生儿筛查 以早期发现 尽早治疗 对有本病家族史孕妇 必须采用 DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法 对其胎 儿进行产前诊断 13 此课件下载可自行编辑修改 供参考 感谢您的支持 我们努力做得更好
