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1、高尿酸血症和痛风 1 病例分享 男性 79岁 反复踝关节 膝关节 右手中指掌指关节痛25 年 自服NSAID药物有效 停药后症状反复 辅助检查 UA 552 mol L ASO 489 5IU ml RF 169 0IU ml Hs CRP 44 50mg L ESR 41mm 小时 ANA系列 HLA B27 抗CCP抗体阴性 EULAR评分6分 2 急性痛风关节炎分类标准 1977年ACR 关节液中有特异性尿酸盐结晶 或 用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶 或 具备以下12项 临床 实验室 X线表现 中6项 急性关节炎发作 1次 炎症反应在1天内达高峰 单关节炎发作 可见关节
2、发红 第一跖趾关节疼痛或肿胀 单侧第一跖趾关节受累 单侧跗骨关节受累 可疑痛风石 高尿酸血症 不对称关节内肿胀 X线证实 无骨侵蚀的骨皮质下囊肿 X线证实 关节炎发作时关节液微生物培养阴性 3 4 5 双能CT报告 双足跗骨边缘多发锯齿虫噬样改变 可见多发痛风结晶 右 侧为著 结论 双足跗骨符合痛风改变 诊断 痛风性关节炎 6 几个关注点 高尿酸血症 痛风 高尿酸血症的危害 痛风的诊断 高尿酸血症及痛风的处理 目标治疗 7 高尿酸血症 痛风 5 18 8 高尿酸血症发展为痛风 1 痛风患者血尿酸始终不高 1 3急性发作时血尿酸不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 高尿酸血症 生化类型 痛风
3、 临床疾病 8 随尿酸水平增加 痛风发病率明显增加 血尿酸是决定痛风发病的主要因素 当血尿酸 6mg dl 发生痛风的 危险明显升高 血尿酸 8mg dL时 痛风累计发病率迅速上升 血尿酸20岁 HUA的伴发病情况 山东省痛风病临床医学中心门诊病人调查结果 10 美国第三次全国健康和营养调查 1988 1994 对8669例年龄在20岁以上的人群分析表明 随着血尿酸 SUA 升高 MS发生率明显增加 1 The American Journal of Medicine 2007 120 442 447 2 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 25 1038 1
4、044 3 Metab Syndr Relat Disord 2013 11 157 62 600 80 70 60 50 40 30 20 10 0 18 90 36 40 80 59 70 62 70 70 SUA水平与MS发生率 MS HUA与MS 11 对6339例 男2026 女4313 健康体检人群观察显示 随血尿酸升高 MS发生率 也明显增加 同时血尿酸水平与HOMA IR 存在显著相关 P20岁 13 HUA与MS 2009年 山东东沿海地区高尿酸血症和痛风风流行病学调查结调查结 果显显示 女性HUA 患者MS患病率为为50 93 女性HUA组组MS发发病风险为风险为 血尿酸最
5、低组组的5倍 阎胜利 赵世华 李长贵等 中华内分泌代谢杂志 2011 27 7 548 552 注 女性2934例 年龄 20岁 14 随访病例数 2951例 时间 6 7年 随访结果 基线血尿酸水平 398umol L者 远期糖耐 量异常和2型糖尿病的发病 危险比 280umol L者增加 了78 Am J Cardiol 2002 89 12 17 HUA与DM 15 HUA HUA的危害 关节畸形 中风 骨折 心肌梗塞 尿毒症 16 高尿酸血症的定义 高尿酸血症 Hyperuricimia HUA 是指370C时血清中 尿酸含量超过416 mol L 7 0mg dl 不分性别 年龄 这
6、个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度 超过此浓度时 尿酸盐即可沉积在组织中 造成痛风组织学改变 2 6 8三氧嘌呤17 痛风的定义 痛风 是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病 与嘌呤代谢紊乱及 或尿酸排泄减少所致的高尿酸血 症直接相关 痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石 疾病 可并发肾脏病变 重者可出现关节破坏 肾功能 受损 痛风的属性 属于代谢性风湿病范畴 18 痛风诊断 痛风诊断应包括病程分期 生化分型 是 否并发肾脏病变 是否伴发其他相关疾病 等内容 原发性痛风的诊断需要排除继发性因素 痛风各期的诊断常有赖于急性发作史 因 此急性痛风性关节炎的诊断最为重要 19 双能CT诊断价值 特异
7、性83 3 敏感性100 曲线下面积0 985 20 三 痛风的治疗路径 21 四 HUA治疗路径 22 降尿酸药物的进展 23 痛风 HUA的药物治疗史 2013年 1960年 抑制尿酸合成药物抑制尿酸合成药物 别嘌醇别嘌醇 2008年 欧洲欧洲EMEAEMEA批准 批准 非布司他片非布司他片上市上市1967年 促尿酸排泄药物 苯溴马隆促尿酸排泄药物 苯溴马隆 1950年 促尿排泄药物 丙磺舒促尿排泄药物 丙磺舒 13世纪 秋水仙碱秋水仙碱 2009年 FDA批准 非 布司他片上市 优立通上市优立通上市 2013年6月 非布司他非布司他 是痛风治疗史上是痛风治疗史上 4040年来的历史突破年
8、来的历史突破 24 痛风的防治靶点示意图 嘌呤核苷酸代谢 尿 酸 黄 嘌 呤 胃肠道排泄过度循环肾脏排泄 尿素尿 促尿酸排泄 剂 丙磺舒 苯溴马隆 黄嘌呤氧化酶抑制剂 非布司他 别嘌呤醇 痛风 结节 尿酸盐 沉淀 炎症体激活 急性痛风发作 尿囊素 促尿酸分解 尿酸酶 抑制 刺激 炎症抑制剂 非甾体类抗炎药 秋水仙碱 激素 IL 1抑制剂 25 2012ACR首选抑制尿酸合成药物 2012 ACR指南推荐首选降尿酸药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 非布司他 非布索坦 febuxostat A 别嘌呤醇 A 2012 ACR痛风临床诊治指南 26 别嘌呤醇的发现及临床应用 1 19世纪40年代Gertru
9、de B Elion和 George H Hitchings 在研究抗癌药物时 首次合成 了别嘌呤醇 2 上世纪50年代 研究发现别嘌呤醇通过别构调节 明显抑 制黄嘌呤氧化酶的活性 3 1966年别嘌呤醇开始用于痛风与高尿酸血症的治疗 并获 得了较好的疗效 4 Gertrude B Elion和 George H Hitchings获得1988年 的生理学诺贝尔奖 27 别嘌呤醇引起的超敏反应 1 主要发发生在最初使用 的几个月内 2 包括 1 重症多形红红斑 2 大疱性表皮坏死松解 3 剥脱性皮炎等 最常 见见的是剥脱性皮炎 4 在美国发发生率是1 1000 5 死亡率达20 25 28 别
10、嘌呤醇不良反应信息通报 2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期 药品不 良反应信息通报 提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题 2012年1月1日至12月31日 国家药品不良反应检测中心共收 到別嘌呤醇不良反应 事件病例报告485例 严重不良反应 事 件病例报告140例 累及系统排名前三位的依次为 皮肤及其 附件损害 胃肠道损害 全身性损害 三者合计占总例次的 81 11 其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹 如 剥脱性皮炎 24例次 重症多形红斑型药疹 6例次 中 毒性表皮坏死松解症 1例次 29 1 HLA B 5801阳性 2 慢性肾功能不全 3 合用噻嗪类利尿剂 別
11、嘌呤醇超敏反应危险因素 30 密切监测别嘌呤醇的超敏反应 2012年美国风风湿病学会 ACR 建议议 1 亚亚裔人群在使用别别嘌呤醇前 应该进应该进 行HLA B 5801快速PCR检检 测测 对对于结结果阳性的患者禁止使用 2 建议议有条件时时在用药药前先进进行基因检测检测 3 2008年我国台湾地区已经对经对 于准备备使用别别嘌呤醇的患者实实施了该该 基因的检测检测 2013年中华华医学会内分泌学会建议议 有条件时时 在使用别别嘌呤醇前先进进行 HLA B 5801 基因检测检测 对对于结结果阳性的患者禁止使用別嘌呤醇 1 Arthritis Care Res Hoboken 2012 6
12、4 1447 1461 2 Clin Pharmacol Ther 2013 93 153 158 31 非布司他 非布司他 非布索坦 febuxostat 非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂 2009获得FDA批准 治疗痛风和高尿酸血症 FDA批准的剂量 40mg 80mg d 32 非布司他药代动力学 吸收 生物利用度47 食物不影响其降血尿酸效果 分布 血浆蛋白结合率99 2 半衰期 5 8h 代谢 药物主要经肝脏代谢 排泄 非布司他通过肝脏代谢为非活性物质 49 通过肾脏排泄 45 经 过粪便排泄 属于双通道排泄 对轻中度肾功能不全者安全有效 无需调整剂量 且耐受性良好 对于不适合别嘌呤醇治疗
13、的患者疗效确切 且安全 耐受性良好 33 非布司他 RCT研究 40mg的降尿酸作用与别嘌醇相同或略 优 80mg优于别嘌醇 FACT 试验 非布司他能够更快地使血尿酸盐浓 度降到357 mol L以下 CONFIRMS试验 非布司他80 mg d组比别嘌呤 醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到357 mol L 以下 包括肾功能不全的患者 Christopher M Burns Robert L WortmannGout therapeutics new drugs for an old disease Lancet 2011 377 165 77 34 优立通 高尿酸血症 痛风患者治疗方案 不受
14、进餐和食物限制 温开水送服 间隔1 2周调整一次剂量 根据血尿酸监测结果 增加剂量 秋水仙碱或非甾体类药物联合预防治疗6 8周 35 优立通 非布司他片 简明资料 药品名称 通用名称 非布司他片 英文名称 Febuxostat Tablets 适 应 症 适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗 不推荐用于无临床症状的高尿酸血症 用法用量 非布司他片的口服推荐剂量为40 mg 或80 mg 每日一次 特殊人群 肝功能不全者 轻 中度的肝功能不全 Child Pugh A B级 的患者无需改变剂 量 肾功能不全者 轻 中度的肾功能不全 Clcr30 89ml min 的患者无需改变剂量 不良反应 不良
15、反应多为轻度和一过性 最常见的为肝功能异常 还有 腹泻 恶心 皮疹及关节疼痛 禁 忌 禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用 规 格 40 mg 80mg 包 装 铝塑包装 40 mg 8片 板 2板 盒 80 mg 6片 板 1板 盒 36 苯溴吗隆的作用机制 37 苯溴吗隆注意事项 1 治疗疗期间应饮间应饮 用较较大液体量及将尿液PH值维值维 持在6 5 6 8之 间间 以减少尿路尿酸盐盐沉积积的危险险 2 可对对抗噻嗪类噻嗪类 利尿剂剂所致的高尿酸血症 3 可增强苯丙酮酮香豆素 双香豆素乙酯酯等的抗凝效应应 4 肾功能不全时疗效降低 5 中重度高血压患者慎用 38 其他降尿酸药物 尿酸酶 可催化尿酸
16、氧化为更易溶解的尿囊素 从而降低SUA水平 生物合成的尿酸氧化酶 主要有 1 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶 rasburicase 又名拉布立酶 目前适 用于化疗引起的高尿酸血症患者 2 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶 PEG uricase 主要用于重度HUA 难治性痛风 特别是肿瘤溶解综合征患者 3 培戈洛酶 Pegloticase 一种聚乙二醇化尿酸特异性酶 已在 美国和欧洲上市 用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积 在欧洲获得 治疗残疾的痛风石性痛风患者 目前在中国尚未上市 39 兼有促尿酸排泄的药物 氯沙坦 在降压的同时 可促进尿酸排 泄泄 使血尿 酸进一步下降 7 15 非诺贝特 在降甘油三 酯的同时 可 促进尿酸排 泄 使血尿 酸进一步降 15 30 阿托伐他汀 在降胆固醇和甘油 三酯同时 可促进 尿酸排泄 使血尿 酸进一步下降 6 10 40 降尿酸药物联合治疗 单药单药 治疗疗不能使SUA控制达标时标时 可以考虑联虑联 合治疗疗 1 黄嘌呤氧化酶抑制剂剂与促尿酸排泄的药药物联联合 2 氯氯沙坦 非诺贝诺贝 特等合理补补充 在适应应症下应应用 3 必要时时上述降尿酸药药物分别别与培戈洛
