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1、气道粘液高分泌的诊治 1 AA 气道分泌及高分泌概述 BB 气道高分泌病因 C C 气道高分泌机制及临床表现 DD 气道高分泌目前的治疗对策 2 AA 气道分泌及高分泌概述 BB 气道高分泌病因 C C 气道高分泌机制及临床表现 DD 气道高分泌目前的治疗对策 3 年轻人慢性气道高分泌 CMH 的流行病学 Harmsen J et al Int J Tuberc Lung Dis 2010 14 8 1052 8 4 气道及气道分泌的概念 Usmani OS et al Annals of Medicine 2012 44 146 156 纤毛细胞 粘液层 浆液层 浆液分泌腺 杯状细胞 粘液毯
2、 粘液在健康气道上皮上形成双层 由表面活性物质分为凝胶和溶 胶层 由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性 这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除 粘液水化由盐 及水 通过上皮的通量调节 腺体也分泌水 从气管支气管微血 管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成 上述过程 处于神经和调节介质的控制之下 5 Fujisawa T et al Am J Respir Cell Mol Biol 2011 45 246 252 在正常气道中 粘液生成的稳态粘膜纤毛的正常清除和固有免疫功能是至关重要的 在炎症气道中 粘 蛋白的过量产生可通过阻塞粘液纤毛的清除和空气流而增加发病率和死亡率
3、迄今 已证实11个粘蛋白 MUC 基因 MUC1 2 3 4 5AC 5B 6 7 8 13和19 在肺中 表达 有4种基因的蛋白产物可在呼吸道分泌物中测得 MUC2 MUC5AC MUC5B和MUC7 MUC5AC和MUC5B是气道中最突出的粘蛋白 MUC5AC只在杯状细胞中表达 在正常情况下 MUC5B主要在粘液腺中表达 气道上皮也表达MUC5B以及MUC5AC 尤其是在疾病状态下 如慢性阻塞性肺病 COPD 和常见的 间质性肺炎 呼吸道分泌物中粘蛋白 在成人气道中有4种类型经组织学证实的酸性粘蛋白 2种类型的唾液粘蛋白和2种类型的硫酸粘蛋白 胎儿期细支气管中仅含硫酸粘蛋白 2岁后转变为成
4、人类型 健康儿童 MUC5AC在气道分泌物中占主 MUC5B也是成人及健康儿童呼吸道粘液凝胶层中的主要成 分 Rogers DF Pediatr Pulmonol 2003 36 178 188 6 纤毛和气道表面液体对MCC清除吸入的环境刺激物起 主要作用 ALJC调控细胞旁通透性 并防止环境因 子对细胞旁的侵蚀 Serous cell 浆细胞 气道上皮及MCC组成 中央气道上皮 外周气道上皮 与中央气道上皮相比 无粘液层 上皮细胞扁平 纤毛稀疏 产粘液细胞为其他分泌细胞 如 Clara细胞 替代 Wanner A Am J Med 1979 67 477 气道上皮及MCC组成 7 影响MC
5、C清除功能的生理因素 Volsko TA Respir Care 2013 58 10 1669 78 8 气道粘膜结构 以中央气道示例 Ha EVS Rogers DF Pharmacology 2016 97 84 100 9 正常气管平滑肌张力由胆碱能控制 人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的 副交感神经的分支 迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌 粘膜下腺体 纤毛上皮 细胞 中心气道 节后纤维末梢释放Ach 使平滑肌收缩 粘液分泌增加 纤毛摆 动加速 交感神经对小气道功能有作用 气道自主控制机制 10 人气道分泌细胞的神经支配 神经系统生理活性受体位于神经分布于 胆碱能
6、 SGSG NANC P物质 SGSG 血管活性肠肽 VIP SGSG 胃泌素释放肽 GRP SG 肾上腺素能 肾上腺能 SG 肾上腺能 SG NANC 非肾上腺素能非胆碱能 SG 粘膜下腺体 1 2激动剂有相等的活性 Lundgren JD Shelhamer JH J Allergy Clin Immunol 1990 85 2 399 417 11 一项基于普通人群的大规模研究显示 气道黏液高分泌发生率高达12 气道粘液高分泌 AMH 中华结核和呼吸杂志 2011 4 34 243 245 Thorax 1990 45 579 585 气道黏液高分泌 airway mucus hyper
7、secretion AMH 是指在多种致病因素下 导致杯状细胞肥大和增生所致的分泌高反应现象 产生大量黏液 气道黏液高分泌的主要表现为咳嗽 咳痰 12 上图 粘液在健康气道上皮上形成双层 由表面活性物质 虚 线 分为凝胶和溶胶层 由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白 在粘液上赋予粘弹性 这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛 清除 粘液水化由盐 以及水 通过上皮的通量调节 腺体也 分泌水 从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并 有助于粘液的形成 上述过程处于神经和调节介质的控制之下 下图 气道炎症 哮喘 慢性阻塞性肺病 COPD 和可能的囊 性纤维化 CF 诱导与粘液分泌过多表型相关的变化 包
8、括血 浆渗出增加 在哮喘中比COPD或CF更显着 杯状细胞增生 通过从基底细胞分化 和相关增加的粘液的合成和分泌 和粘膜下腺肥大 伴随增加的粘液产生 导致增加的腔粘液 和气道阻塞 气道粘液分泌和高分泌 Duncan F Rogers Respir Care 2007 52 9 1176 1193 13 20 40 的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌 研究选取了1991年 1993年欧盟社区呼吸道健康调查中的856例哮喘患者的数据 Roberto de Marco et al J Allergy Clin Immunol 2006 117 1249 56 咳嗽 包括气道黏液高分泌和 或慢性咳嗽 1
9、4 AA 气道分泌及高分泌概述 BB 气道高分泌病因 C C 气道高分泌机制及临床表现 DD 气道高分泌目前的治疗对策 15 伴气道粘液高分泌的常见呼吸道疾病 Duncan F Rogers Respir Care 2007 52 9 1176 1193 16 Kasper DL ed et al Harrison s Principles of Internal Medicine 19th ed McGraw Hill Education New York 2015 1673 哮喘的病理生理学机制 17 儿童哮喘的AMH 粘液栓 MP 堵塞了小支气管的大部分管腔 杯状细胞 箭头示 增多 E
10、上皮细胞 Rogers DF Pediatr Pulmonol 2003 36 178 188 Maxwell GM J Asthma 1985 22 3 131 7 粘液栓 u是哮喘儿童气道 病生特点之一 u可见于小 大气 道 u可见于重症哮喘 u可见于哮喘缓解 期 u尚可见于塑形支 气管炎 包括CF 变应性支气管肺曲 霉菌病 TB及某些 心脏病 粘液栓 MP AMH的重要标志 儿童哮喘粘液栓 典型X线表现 18 粘液栓 逐渐演变为小叶不张及肺不张 Maxwell GM J Asthma 1985 22 3 131 7 19 病毒感染与气道高分泌 RSV主要感染有纤毛的呼吸道上皮细胞 导致大
11、量细胞因子和趋化因子释放 并激 活和募集炎症细胞 启动机体的天然免疫和适应性免疫应答 引起呼吸道水肿 黏 液高分泌和血管通透性增高 从而导致气道狭窄和通气功能障碍 RSV感染的病理特征为上皮细胞脱落 中性粒细胞性炎症 黏液高分泌 气道高反 应性 大气道的黏液过度分泌可刺激集中分布的神经受体 引起咳嗽 喘息 在细 小气道 黏液包裹破坏细胞碎片 纤维蛋白及炎症细胞可形成黏液栓 阻塞气道引 起缺氧 进而引起肺不张 呼吸窘迫等严重病变 出现呼吸困难 气促 发绀等临 床表现 杨康康 董琳 丁洁 Thl7及IL一17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展 国际呼吸杂志 2016年7月第36卷第
12、14 20 病毒 有纤毛的上皮细胞 感染 纤毛受损 上皮细胞 受损 削弱呼吸道防御功能 呼吸道长居菌群发挥致病作用 PETER K JEFFERY Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001 病毒感染引起AMH的内因 21 病毒有纤毛的上皮细胞 感染 纤毛受损 上皮细胞 受损 有正常比例的杯状细胞和纤毛细胞的柱状 立方体上皮的完全恢复 反复损伤时 上皮细胞变性 坏死 脱落 鳞状细胞
13、化 生和 或杯状细胞增生 粘液腺增生 肥大 浆 液腺粘液化 粘液分 泌增加 纤毛功能削弱 纤毛粘连 倒伏甚至脱 失 粘液滞留 支 气管腔内阻塞 或半阻塞 气道狭窄和通 气功能障碍 Muc5ac和 Gob5表达增 加 为细菌 病毒入侵和继发 感染创造条件 Muc5 b PETER K JEFFERY Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001 病毒感染引起AMH的外因 22 杨康康
14、董琳 丁洁 Thl7及IL 17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展 国际呼吸杂志 2016年7月第36卷第14 病毒 上皮细胞 感染 C3a及IL 13等炎 症介质 IL 17 炎症部位 诱导释放 CD 11b 细胞 感染早 期 释放 CD4 Th17细胞 感染后 期 释放大 量 IL 17受体 气道上皮细胞 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 结合 释放 更多的趋化因子和 细胞因子 炎症细胞 诱导 聚集 气道炎症 过度产生的1L 17抑制CD8 细胞清除病毒的能力 加重肺部病变 结合 CD8 细胞 MUC5B 基因 上调 23 RSV导致纤毛细胞的破坏 A 培养物用胰蛋白酶处理 144
15、hpi 并进行细胞离心涂片 将载玻片染色 微管蛋白以 显现感染后留在培养物中的纤 毛细胞 B 通过在总共1 500个细胞 中计数 微管蛋白阳性细胞 测定RSV或模拟感染后 n 3个 供体 WD PBEC培养物中剩余 的纤毛细胞的百分比 值为平 均值 SEM P A2感染 未感染的培养物在 粘液分泌方面 放大倍数 10 B 培养物用4 PFA vol vol 固 定 并对MUC5AC 红色 和RSV F蛋 白 绿色 144hpi染色 在BT2a中比 在A2感染的培养物中显示更多数量的 杯状细胞 并且两种感染的培养物比 未感染的培养物具有明显更高的杯状 细胞含量 放大率 60 C 每个条件的杯状细
16、胞增生的量 化 值为平均值 SEM 表示来自三个 供体的每个条件的五个不同视野中的 杯状细胞覆盖的面积 每个条件被归 一化为模拟感染的值 25 鼻病毒 RhV 诱导AMH 在基线和感染后4天进行支 气管活检 活检针对 MUC5AC 棕色 染色 并 用苏木精 蓝色 复染色 比例尺为550mm 代表性免疫组织化学图像 正常受试者的在1 基线和2 第4天 哮喘患者在3 基线和4 第 4天 C A Hewson et al Eur Respir J 2010 36 1425 1435 26 黏蛋白是一种糖蛋白 是气道黏液中的主要成分 此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达 上述结果暗示气道MP感染增加黏液表达 有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋 白明显增多 MP可激活TLR2受体 Toll样受体2 诱导气道上皮细胞表达黏蛋白 临床发现 RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多 壅塞 可能是高热持续和 造成支气管闭塞的原因 若不及时清除 易导致肺不张 支气管闭塞等后遗症 支原体 MP 感染诱导AMH Hong Wei Chu et
