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1、第六章 多基因遗传病 1 数量性状的多基因遗传 2 Minor gene Minor gene 微效基因微效基因 Major geneMajor gene 主效基因主效基因 Additive effectAdditive effect 累积效应累积效应 Polygenic inheritance Polygenic inheritance 多基因遗传多基因遗传 Multifactorial inheritance Multifactorial inheritance 多因子遗传多因子遗传 Multifactorial Multifactorial traitstraits are are th
2、ose those which which result result from from an an interaction interaction between between multiple multiple genes genes and and often often multiple environmental factors multiple environmental factors 3 复杂性 状 疾病 complex disease 人类的许多常见病 先天畸形 恶性肿瘤等是由 许多对基因控制的 这些基因协同作用 即通过所谓 的累加效应 additive effect 再
3、受一定的环境因素 作用 遗传因素和环境因素相互作用 最终形成明显 的表现型 即产生某些性状 疾病或畸形 这类疾病 也称为复杂性状疾病 complex disease 遗传易感性 多对基因的累加效应 环境因素 随机因素 复杂性状疾病 4 diabetes hypertension schizophrenia Intelligence cleft palate neural tube defects Obesity Most common diseases COMPLEX TRAITS 5 质量性状 Qualitative traitQualitative trait genetic traits
4、 which are genetic traits which are present or absent One has the trait or not present or absent One has the trait or not 6 数量性状数量性状 Qualitative trait Qualitative trait Quantitative traitQuantitative trait genetic traits which genetic traits which are measurable characteristics are measurable charac
5、teristics 7 数量性状分布质质量性状分布 数量性状与质量性状 变异呈不连续分布的性状称为质量性状 qualitative trait 常表现出 2 3 个峰 变异连续分布的性状称为数量性状 quantitative trait 常表现出单峰 常态分布 例如人身高的分布 血压的分 布 8 控制数量性状的多基因特点 共显显性 微效基因 累积积效应应 虽虽然数量性状由多基因控制 但每一对对基因的遗传遗传 仍符合孟德尔分离 和自由组组合规规律 1 6 15 20 15 6 1 P AABBCC X aabbcc F1 AaBbCc AaBbCc X AaBbCc ABC aBC AbC AB
6、c abC Abc aBc abc ABC aBC AbC ABc abC Abc aBc abc F1 一种基因型 一种表现型 F2 64种基因型 7种表现型 9 QuantitativeQuantitative Trait 10 Human Eye Color 11 130 140 150 160 170 180 190 200 Height cm 80 70 60 50 40 30 20 10 Variabilit y Gaussian distributionGaussian distribution the bell shaped curvethe bell shaped curve
7、 QuantitativeQuantitative Trait Qualitative traitQualitative trait Quantitative traitQuantitative trait 12 在多基因遗传病中 若干作用微小但有 累加作用的易感基因使个体具有得病的遗传 因素 这种由遗传素质决定一个个体的多基 因遗传病的风险称为易感性 susceptibility 一个个体由遗传素质和环境条件共同作 用所决定得多基因遗传病的风险则称为易患 性 liability 阈值学说与复杂性疾病的发生 13 Below the threshold the trait is not exp
8、ressed Individuals above the threshold have the disease The threshold model for multifactorial traits 14 易患性的变异在人群中也呈正态分布 大部分个体的易患性接近平均值 当一 个个体的易患性高达一定的限度后即会得 病 这由易患性所导致的多基因遗传病的 发病限度称为阈值 threshold 一个群体的易患性平均值可以从该群 体的发病率作出估计 阈值与均数相距越 远 其阈值就越高 发病率就越低 反之 亦然 15 复杂性疾病的再发风险估计 主要因素 群体发病率和遗传度 heritability 遗
9、传度的含义是多基因累加效应在 复杂性疾病发生中的作用大小 通常 用百分比表示 16 对遗传度的说明 1 是一个统计学概念 针对群体而不是用于 个体 2 相对特定的群体而言 如果遗传变异更改 或者环境变异更改 所得的遗传度自然 也随之更改 3 遗传度的估算仅适合于没有遗传异质 性 也没有主基因效应的疾病 17 18 发病风险估计 Edward公式 f p f 患者一级亲属的发病率 p 人群发病率 多数多基因病的群体发病率为 0 1 1 遗传率为70 80 如果群体发病 率过高或过低 则以上公式要进行校正 19 例 我国人群中 唇裂 腭裂的患病率 为0 17 其遗传度为76 患者 一级亲属的发病率
10、 f p 0 0017 4 20 一般群体发病率 遗传率与患者一级 亲属发病关系图解 原发性高血压的群体 发病率约为6 遗 传率为62 从图中 可查出一级亲属的再 发风险率为16 如 按Edward公式计算则 为24 5 21 一个家庭中患病人数越多时 意味着再 发风险越高 1 累积效应 22 多基因病发病风险估计 23 2 病情严重程度与发病风险 多基因病中基因的累加效应还表 现在病情的程度上 因为病情严重的 患者必定带有更多的易感基因 其父 母也会带有较多的易感基因使易患性 更接近阈值 24 一侧唇裂患者 一侧唇裂患者 腭裂 同胞再发风险4 21 两侧唇裂患者 腭裂 同胞再发风险 5 74
11、 同胞再发风险 2 46 25 3 性别与发病风险 某种多基因遗传病的发病存在两性 差异时 表明不同性别的发病阈值是不同 的 群体发病率较低即阈值较高那个性 别的个体患病 则患者亲属的发病风险 较高 26 有性别差异域值的分布图 域值 27 4 亲缘关系与发病风险 多基因遗传病有家族聚集倾向 患 者亲属发病率高于群体发病率 但亲属 发病率随着与先证者的亲缘关系级数递 增而剧减 向着群体发病率靠扰 28 亲缘关系与精神分裂症患病风险 29 多基因遗传 易感性 易患性 阈值 遗传度的概念 多基因遗传病的遗传度的估算方法 质量性状与数量性状的特点 影响多基因遗传病再发风险的因素 30 疾病的基因组学
12、 31 遗传标志 GENETIC MARKERS 遗传标记必须满足的二点特性 多态性与位置已知 SNP 大于1 causative SNPs functional SNPs 32 33 遗传标志 GENETIC MARKERS 遗传标记必须满足的二点特性 多态性与位置已知 SNP 大于1 causative SNPs functional SNPs STR 微卫星标记 如 XX n XXX n XXXX n 其中最常用的为 CA n 34 RECOMBINATION The formation of new combination of linked genes by crossing ove
13、r breakage and rejoining between their loci 35 遗传重组 36 重组值的计算 37 连锁 LINKAGE 位于同一条染色体上的基因或者遗传标 记 它们在减数分裂产生配子的时候 如果 倾向于把处在同样染色体上的等位基因共分 离到同一个配子中去 这时基因或遗传标记 之间的关系称为连锁 问题 什么是紧密连锁 强连锁 不连锁 38 39 LINKAGE DISEQUILIBRIUM LD The preferential occurrence of a disease gene is associated with specific alleles of
14、linked markers LD is the non random association between alleles at two loci The extent of LD is typically measured by D 40 连锁不平衡 41 单倍型 HAPLOTYPE 单倍型 同一条染色体上紧密相连的两个或两个以上多态 位点的状态的组合 Phenotype Black eye GATATTCGTACGGA T Brown eye GATGTTCGTACTGAAT Black eye GATATTCGTACGGA T Blue eye GATATTCGTACGGAAT Br
15、own eye GATGTTCGTACTGAAT Brown eye GATGTTCGTACTGAAT Haplotypes AG 2 6 GTA 3 6 AGA 1 6 SNPSNPSNP 42 重组热点划分成的单倍型块 haplotype block 43 在单倍型块中选取标志性位点 tagSNP 44 基本概念 allele allele frequency genotype phenotype genetic makers recombination linkage linkage disequilibrium LD D linkage map haplotype 45 疾病对象收集
16、家系收集 如何从疾病入手 疾病家系分析 46 疾病对象收集 疾病对象包括 疾病家系 同胞对 散发患者 三口之家 设立对照 隔离群体 随机群体 47 家系收集 3 4代以上 有多个患者 疾病确诊 客观标准 该疾病的外显率要高 外显不全 延迟显性 注意收集其他理化指标 48 49 50 51 52 如何从疾病入手 1 诊断患者异常 a 患者的生化异常 代谢异常 酶异常蛋白异常 b 患者的形态学特征异常 短指 趾 c 患者的行为学特征异常 唐氏综合征患者智力低下 2 从临床异常 蛋白异常 基因异常 53 54 55 56 LINKAGE ANALYSIS STUDY Linkage studies typically use families with multiple affected individuals ideally including three or more generations to identify genetic regions that are more likely to be inherited with a disease or biological resp
