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1、丙肝的治疗策略 RGT 学习目标 为什么要做个体化治疗 早期预测的重要性 RGT原则的概念 了解基因1 4型延长疗程的临床研究 了解基因2 3型延长疗程的临床研究 了解RGT 的线路图 病例1 患者男性48岁 半年前体检发现丙肝 基因1型 未做肝 活检 于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗 治疗前检查ALT 为120IU L HCV RNA定量为3 106拷贝 毫升 现检查肝功能降至78IU L HCV RNA定量为 5 105拷贝 毫升 问题1 现该患者再次就诊 应如何与患者沟通 A 派罗欣治疗无效 建议停药 B 产生了干扰素抗体 建议停药一段时间 然后再行治疗 C 只是没有达到快速病
2、毒学应答 不能说明无效 继续派罗欣治疗 并在治疗3个月时复查 D 换用其他干扰素 慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 Strader D et al Hepatology 2004 39 1147 Farci P et al PNAS 2002 99 3081 基线 治疗过程 HCV RNA 阴性 HCV RNA水平 检测限 疗程结束随访随访结束 突破 治疗期 间HCV RNA 由阴转阳 复发 疗程结束时 HCV RNA为阴性 随 访结束时转为阳性 SVR 随访结束时 HCV RNA为阴性 EOT 疗程结 束时HCV RNA为阴性 治疗应答的定义 病毒学反应定义 RVR 治疗4周时 HCV R
3、NA 转阴 50 IU mL EVR cEVR 完全EVR 治疗4周时 HCV RNA 阳性 但是12周时转阴 低于 检测低限 50 IU mL pEVR 部分EVR 治疗12周时 HCV RNA 阳性 但是相对于治疗前基线 下降 2 log10 非EVR治疗12周时 HCV RNA 下降 2 log10 值 RVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 丙肝治疗的病毒学应答模式 HCV RNA IU mL ETRSVR 72448 Weeks 012 HCV RNA 低于 检测限 2 log10 pEVR 部分早期病毒学应答 24 个体化治疗的重要意义 固定疗程并非适合所有患者 低于检测限
4、 log HCV RNA Time 复发 SVR 0 1 2 3 4 5 6 7 转阴时间 转阴时间 治疗过程中病毒清除速率越快 HCV RNA阴性状态 下的药物暴露时间也就越长 最终的SVR率就越高 治疗时间 4周12周48周72周 Antonio Craxi EASL 2007 治疗过程中疗效监测的重要意义 u SVR是我们追求治疗目标 u早期应答模式可以预测SVR u固定疗程是导致复发的可能原因之一 u根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率 R Response esponse GGuided uided T Therapyherapy 应答指导的治疗 应答指导的治疗 RGT 策略
5、 病例2 患者女性 32岁 91年因剖腹产过程中大出血时输血感 染丙肝 治疗前病毒载量为3 107拷贝 毫升 基因分型为 1型 接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2 106 当接受派 罗欣治疗3个月后转阴 患者再次复诊就下一步治疗征求 医生的意见 患者男性 27岁 有吸毒史 半年前因感觉疲劳到医院进 行检查确诊丙肝 由于医院的条件有限 医院无法做丙肝 病毒定量以及基因分型 接受派罗欣治疗4周后 PCR检 测持续阴性 问题2 接下来以上两个患者该如何治疗 A 继续治疗至24周即可停药 B 继续治疗至36周 C 继续治疗至48周再停药 D 现在就可以停药 基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略 12
6、周HCV RNA转阴 RVR和cEVR 是 48周获得SVR最基本的预测因子 Marcellin P et al Hepatology 2007 46 820A Abstract 1308 90 569 16 240 569 42 RVR 4周时HCV RNA cEVR 无RVR 12周时HCV RNA为 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 台湾研究 中国患者的优化疗程 在基线 第4周 第12周 治疗结束和随访24周各个时间点检测HCV RNA水平 25 IU mL为阴性 利巴韦林 75 kg的患者 1200 mg 天 治疗
7、时间 周 0482412 派罗欣180 g 利巴韦林随访 随访派罗欣180 g 利巴韦林 12 n 308 基因1型 初治 台湾患者 4 随机分组 Liu CH et al Clin Infect Dis 2008 47 10 1260 9 72 多中心 开放 随机分组 2组平行的临床试验 2006 6 2008 3 5家台湾研究中心参与 93 5 288 308 为基因1b型患者 所有基因1型中国患者 都应该至少维持治疗48周 39 44 0 20 40 60 80 100 RVR未获得RVR Liu CH et al Clin Infect Dis 2008 47 10 1260 9 24
8、周治疗组48周治疗组 98 20 76 16 P2 0 log 但仍为 SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 27 pEVRcEVR 87 90 100 90 569 16 240 569 42 RVR 4周时HCV RNA cEVR 无RVR 12周时HCV RNA为 Marcellin P et al Hepatology 2007 46 820A Abstract 1308 Ferenci et al G1 4 RBV 1000 1200 mg 基因1型pEVR 延迟应答延长治疗的研究 48 weeks 72 weeks 48 weeks 72 we
9、eks 48 weeks 72 weeks RVR RVR NR 12 Week Berg et al G1 only RBV 800 mg S nchez Tapias et al All genotypes RBV 800 mg Randomisation 48 724 0 1 Berg T et al Gastroenterology 2006 130 1086 2 S nchez Tapias J et al Gastroenterology 2006 131 451 3 Ferenci P et al 57th AASLD 2006 Abstract 390 对于pEVR患者延长疗程
10、至72 可以明显提高 基因1型患者的SVR partial EVR no RVR and 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU mL at week 12 Includes small number 800 000 IU mL SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 94 88 RVR HVL RVR LVL 90 100 RVRRVR是是2424周获得周获得SVRSVR最基本的预测因子最基本的预测因子 141 150 229 260 基因2 3型患者 215 625 34 4周时HCV RNA RVRRVR LVLLVL 4 4周时周时HCV R
11、NA HCV RNA 且为低 且为低 病毒载量病毒载量 800 000 IU mL 800 000 IU mL RVRRVR HVLHVL 4 4周时周时HCV RNA HCV RNA 且为高 且为高 病毒载量病毒载量 800 000 IU mL 800 000 IU mL SVR率 49 0 10 20 30 40 50 60 70 4周时 HCV RNA 80 94 88 RVR HVL RVR LVL 90 100 4 4周时周时HCV RNA HCV RNA SVRSVR率有明显的下降率有明显的下降 105 215 141 150 229 260 260 625 42 150 625
12、24 Shiffman M et al 57th AASLD 2006 Abstract 340 延长疗程 NCORE 2 3研究 未获得 RVR的基因2 3型患者 RVR 继续治疗 排除出本组研究 基因2 3型初治患者 n 1500 派罗欣 180 g 周 利巴韦林 治疗时间 周 未获得RVR 继续治疗 排除出本组研究 停止用药 随访24周 派罗欣 利巴韦林 继续治疗 若未获得RVR 在第8周时纳入本组研究 未获得RVR患者随机分组 研究目的 n 在未获得RVR的基因2 3型患者中 延长派罗欣 利巴韦林联合治疗时间 评 价其对SVR率的影响 n 评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响
13、0 48122448 未实现RVR的基因2 3患者可以从强化治疗中 获益 67 26 67 13 65 76 24 4 n 21 34 30 37 19 29 23 27 NV15942 Hadziyannis ITT SVRRelapse 24W 800 mg 24W 1000 1200 mg 48W 800 mg 48W 1000 1200 mg RVR HCV RNA 50 IU mL at week 4 Willems B et al 42nd EASL 2007 Abstract 8 0 20 40 60 80 100 Patients 派罗欣联合利巴韦林 基因2 3型丙肝的RGT治
14、疗策略 小结 基因 2 3型 RVR 未获得RVR 24周足疗程 延长疗程至48周 无应答或复发患者的再治疗 病例4 患者 男性 45岁 10年前输血感染丙肝 治疗前检查 肝功能112IU L HCV RNA 3 10 6拷贝 毫升 基因分 型为基因1型 血常规白细胞 血红蛋白 甲状腺功能均 正常 两年前选择了普通干扰素治疗 治疗3个月 6个月 时复查HCV RNA 均未见转阴 后改用聚乙二醇干扰素 2b又治疗半年 病毒仍为阳性 宣告治疗失败 但患者 及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗 问题4 对于该患者 下一步可以采用的最佳治疗方案是 A 聚乙二醇干扰素 2a180ug联合利巴韦林治疗48周
15、B 聚乙二醇干扰素 2a180ug联合利巴韦林治疗72周 C 聚乙二醇干扰素 2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周 D 聚乙二醇干扰素 2b联合高剂量利巴韦林治疗48周 派罗欣180 g 周 随访 研究时间 周 0482412366072 随访 270 g 利巴韦林1000 1200 mg 天 派罗欣180 g 周 利巴韦林1000 1200mg 天 随访 360 g 利巴韦林1000 1200mg 天 派罗欣180 g 周 西班牙研究 高剂量诱导治疗 Diago M et al 55th AASLD 2004 Abstract 522 n 72 随机分组 对普通干扰素 利巴韦林治疗无应
16、答的患者 西班牙研究 增加派罗欣剂量可提高SVR 对普通干扰素对普通干扰素 利巴韦林治疗无应答的患者 增加派罗欣剂量可利巴韦林治疗无应答的患者 增加派罗欣剂量可 以提高以提高SVRSVR率率 EVR 在第12周时 HCV RNA 50 IU mL SVR 疗程结束后24周 HCV RNA 800 000 IU mL 体重 85 kg N 188 PegIFN alfa 2a 180 g wk RBV 1200 mg day n 46 PegIFN alfa 2a 180 g wk RBV 1600 mg day n 47 PegIFN alfa 2a 270 g wk RBV 1600 mg day n 47 周 48 PegIFN alfa 2a 270 g wk RBV 1200 mg day n 47 随访 周 72 对于难治性丙肝的强化治疗 Fried M et al AASLD 2006 Abstract 335 强化治疗过程中的病毒学反应 HCV RNA Negative PegIFN 180 g wk RBV 1200 mg day PegIFN 270 g wk RBV
