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1、 抗NMDA受体脑炎 Anti N methyl D Aspartate Receptor Encephalitis 1 炎症 具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御 反应 在炎症过程中 一方面损伤因子直接和间接造成组 织和细胞的破坏 另一方面通过炎症充血和渗出反应 以稀释 杀伤和包围损伤因子 同时通过实质和间 质细胞的再生使受损伤的组织得以修复和愈合 因此 可以说炎症是损伤的抗损伤的统一过程 2 炎症的原因 1 物理性因子 高热 低温 放射线及紫外线等 2 化学性因子 外源性化学物质 强酸 强碱等腐蚀性物质及松节油 芥 子气等 内源性化学毒物 如坏死组织的分解产物及在某些病理条 件下堆
2、积于体内的代谢产物如尿素等 3 机械性因子 如切割 撞击 挤压等 4 生物性因子 细菌 病毒 立克次体 支原体 真菌 螺旋体和寄生虫 等为炎症最常见的原因 它们通过在体内繁殖 产生 释 放毒素直接导致细胞和组织损伤 而且还可通过其抗原性 诱发免疫反应导致炎症 3 炎症的原因 5 免疫反应各型变态反应均能造成组织和细胞损伤而导 致炎症 型变态反应 型变态反应 型变态反应 型变态反应 此外还有某些自身免疫性疾病如甲状腺炎 溃疡性结 肠炎等 4 延伸知识1 变态反应 型变态反应 即速发型 又称过敏反应 是临床最常见的一种 其 特点是 由IgE介导 肥大细胞和嗜碱粒细胞等效应细 胞以释放生物活性介质的
3、方式参与反应 发生快 消 退亦快 常表现为生理功能紊乱 而无严重的组织损 伤 有明显的个体差异和遗传倾向 型变态反应 即细胞毒型 抗体 多属IgG 少数为IgM IgA 首先 同细胞本身抗原成分或吸附于膜表面成分相结合 然 后通过四种不同的途径杀伤靶细胞 5 6 型变态反应 即免疫复合物型 又称血管炎型超敏反应 其主要特点 是 游离抗原与相应抗体结合形成免疫复合物 IC 若IC不能被及时清除 即可在局部沉积 通过激活补体 并在血小板 中性粒细胞及其他细胞参与下 引发一 系列连锁反应而致组织损伤 型变态反应 即迟发型 是由特异性致敏效应T细胞介导的 此型反应 局部炎症变化出现缓慢 接触抗原24
4、48h后才出现高 峰反应 故称迟发型变态反应 机体初次接触抗原后 T细胞转化为致敏淋巴细胞 使机体处于过敏状态 当 相同抗原再次进入时 致敏T细胞识别抗原 出现分化 增殖 并释放出许多淋巴因子 吸引 聚集并形成以 单核细胞浸润为主的炎症反应 甚至引起组织坏死 常见 型变态反应有 接触性皮炎 移植排斥反应 多 种细菌 病毒 如结核杆菌 感染过程中出现的 型变 态反应等 7 脑炎 Encephalitis Inflammation of the brain parenchyma Autoimmune encephalitis a case series and comprehensive revi
5、ew of the literature 8 脑炎分类 9 Encephalitic Syndrome 1989 1998间英国统计 病毒性脑炎的年发病率为1 5per100000 同期脑炎综合症的发病率为2 9per100000 2 9 1 4 1 5 per100000 一项基于California 1500例脑炎患者的调查显示 有16 的患者找到了确切的发病机制 主要是感染性脑炎 13 的患者存在可能的发病机制 8 存在非感染性病因 2 3的患者病因不明 10 11 自身免疫性脑炎 Autoimmune Encephalitis AE 泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原 产生反应
6、而导致的疾病 以急性或亚急性发作的癫痫 认知障碍及精神症状 为主要临床特点 神经病理学上以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实 质 并在血管周围形成套袖样结构为主要表现 虽类 似病毒性脑炎改变 却不能在组织中检出病毒抗原 核酸及包涵体 12 中国实用内科杂志 2012年11月第32卷第11期 13 14 AE分类 根据病理学上病变部位不同 可将AE划分为 灰质受累为主型 白质受累为主型 血管炎型 根据影像学提示病变累及部位 还可将AE分为 边缘叶型 边缘叶以外型 混合型 无改变型 15 常见自身抗体分类 16 分子模拟 B细胞中枢耐受机制 细胞在骨髓成熟发育的过程中 未成熟B细胞如受自身抗原刺激 非
7、但不能活化 增 殖 介导特异性免疫应答 反而会引起未成熟B细胞发 生细胞凋亡而导致克隆清除 未被中枢耐受所克隆清除的自身抗原应答B细胞可以 在骨髓中发育成熟 并输送至外周 但在正常生理情 况下 这些自身抗原应答B细胞处于克隆未活化的状态 自身抗原应答B细胞如果被外来微生物所含的交叉抗 原所激活 并且这种抗原成份恰好同某些脑组织抗原 成份类似 就有可能引发类似MS的自身免疫病 延伸知识2 变态反应 17 18 19 延伸知识3 常见自身免疫性脑炎 20 抗NMDA受体脑炎 2005年由Vitaliani R首先发现报道的一种免疫性脑炎 但 当时并未发现抗NMDA受体抗体 2007 年Dalmau
8、等首先报道了在病人的血清及脑脊液中发现 了抗NMDA受体抗体 才将其定义为一种新型脑炎 2011年Dalmau J报道了3年内100例病人 说明该病不是一 种罕见疾病 调查显示抗NMDA受体脑炎占所有脑炎患者的4 在免疫相 关脑炎中占第2位 仅次于播散性脑脊髓炎 抗NMDA受体脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性 其 临床表现包括精神异常 意识障碍 不自主运动和自主 神经功能紊乱 癫痫发作等 21 临床特点 共性 u急性 亚急性起病 数日到数周达高峰 u头痛 发热 脑脊液细胞数增多 u精神行为情绪异常 u意识障碍 u癫痫发作 u运动障碍 u面 肱肌张力障碍发作 u低钠血症 u腹泻 u睡眠障碍
9、尤其见于抗LGII抗体脑炎和抗LgLON5抗体 脑炎 u脑电图改变非特异性 22 临床特点 共性 u头部MRI对边缘叶脑炎有特异性 FLAIR T2高信号 累 及一侧或双侧海马 没有强化 u典型的受累部位为海马 杏仁体 颞叶 基底节 下 丘脑 脑干 额叶及顶叶的病灶少见 u可以出现局灶性脑萎缩 脑膜强化等 u可以表现为正常 uPET CT可以出现脑叶代谢的增高 u80 病人脑脊液为轻到中度淋巴细胞增多 u30 病人脑脊液为轻到中度蛋白增多 u50 60 出现寡克隆带 23 NMDA受体是由结合甘氨酸的NRl亚单位和结合谷氨酸的 NR2亚单位及NR3亚单位组成的异聚体 NR1是受体的功 能部分
10、NR1广泛分布于脑组织神经元上 主要集中在 杏仁核 丘脑下部 前额叶皮质和海马 2005年 Vitaliani等报道抗NMDA受体脑炎时 发现该受体主要 在海马神经元细胞膜表达 24 延伸知识4 畸胎瘤 畸胎瘤是一种被膜包覆的肿瘤 在肿瘤中可以看到许多 类似于正常器官的组织混杂其间 如毛发 软骨 腺体等 这些组织可能源自三个胚层 而在正常的器官中 并不 会有这种情形 故此乃是诊断畸胎瘤的一大依据 畸胎瘤 中发现的各个组织 尽管他们本身看似正常 但经常与周 围的组织无关 比如在软骨的周围形成角质 畸胎瘤 属于非精母细胞性生殖细胞肿瘤 nonseminomatous germ cell tumor
11、 在这个分类下的肿瘤 是由异常增殖的多 功能生殖干细胞及胚胎干细胞发展而来 发生的位置因人 而异 而来自生殖细胞的畸胎瘤 在男性发生于睾丸 在 女性发生于卵巢 其来源仍不明朗 胚胎细胞源的畸胎瘤 在以往的报告中 曾出现于脑 颅 鼻 颈 舌及舌下 纵隔 腹膜后及尾椎 但畸胎瘤却很少出现在实质器官 肝 心等 及管道器官 消化道 膀胱 25 根据畸胎瘤成熟程度分为3类 囊性成熟畸胎瘤 又称皮样囊肿 包膜完整 腔内可含有 毛发 皮脂 软骨成分 恶变者约9 15 其中以鳞 癌最常见 腺癌少见 实性畸胎瘤 呈实性团块状 切面有大小不等的囊腔 内 有出血和坏死 镜下可见所有胚层组织的成分 以内胚 层成分居多
12、 此病的成熟程度介于良 恶性之间者为中 间型畸胎瘤 未成熟型畸胎瘤 瘤内含有未分化的幼稚组织成分 又称 恶性畸胎瘤 生长迅速 常浸润邻近组织而引起严重症 状 经血和淋巴转移 通常以腺癌多见 26 27 未成熟畸胎瘤 immature teratoma 肿瘤内出现器官样结构 外胚叶成分为角化鳞状 上皮 中枢神经组 织 未成熟中胚叶成分的骨 样组织 成 熟的软骨组织 28 29 30 31 抗NMDA受体脑炎发病机制 卵巢畸胎瘤内含有神经组织 异位表达NRl NR2亚 基 作为抗原物质刺激机体产生特定抗体 抗体作用 于许多神经元上的NMDA受体 如GABA能中间神经元 谷氨酸能神经元和多巴胺能神经
13、元 导致多巴胺 谷 氨酸调节失衡 产生神经精神症状和运动障碍 32 抗NMDAR抗体脑炎 u脑脊液中出现针对NMDAR的GluN1亚基的lgG抗体 u年轻女孩和儿童多见 可见于任何年龄 u81 的患者为女性 伴发畸胎瘤的发病率随年龄的增加 而升高 u12 45岁发病的患者容易合并畸胎瘤 u94 为卵巢畸胎瘤 2 为其他部位畸胎瘤 4 为其他肿 瘤 33 抗NMDA受体脑炎临床分期 前驱期 症状不典型 早期多为受凉或病毒感染样症状 许多患 者逐渐发展为精神行为异常 精神症状期 该期常有强迫观念 错觉 幻觉 妄想 躁狂 偏执 行 为 性格改变 多被误诊为精神分裂症收入精神科 无反应期 通常表现为分
14、离性无反应状态 如患者抵制睁眼 对疼 痛刺激无反应 口头语言减少和模仿语言 通常伴有模 仿动作 如回声现象 模仿检查者的动作 此期缓和 后可出现中枢性通气不足 运动障碍及自主神经功能障 碍 34 运动过多期 异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的最主要表现 典型异常运动 常见口面不自主运动 患者可做鬼 脸 咀嚼动作 强制性的下颌张开闭合 可导致口唇 舌或牙齿自伤 肌张力不全 手足徐动样肌张力不 全 舞蹈样运动 间歇性眼偏斜或协同障碍 自主神 经功能失调常见高热 心动过速 心动过缓 唾液分 泌过多 高血压 低血压 尿失禁 尿潴留 35 恢复期 经历过前几阶段后 大多数患者逐渐康复 少数遗留 严重残
15、疾或死亡 抗NMDAR脑炎的恢复是一个逐级化的 过程 与症状发生的顺序正好相反 随着植物神经功 能稳定 患者渐从昏迷中清醒过来 呼吸状况及肌张力 障碍逐渐改善 社会行为和执行功能通常最后好转 常需要接受3 4个月的住院治疗 36 抗NMDA受体脑炎辅助检查 1 抗NMDA受体脑炎患者肿瘤标志物无明显异常 极少数患 者可出现癌胚抗原和甲胎蛋白阳性 2 头颅MRI表现无特异性 约55 的患者可有FLAIR或T2信 号增强 主要出现于颞叶中部 极少数可见于胼胝体 脑干等部位 部分患者可出现大脑皮质 脑膜表面或基 底节轻度或暂时性强化 3 超声检查一般用于查找肿瘤 多数患者可发现卵巢畸胎 瘤 4 急性
16、期脑脊液及血清检测到抗NMDA受体抗体 为该病的 特异性检查项目 伴肿瘤者其抗体滴度较无肿瘤者为高 且症状严重程度与抗体滴度相关 以死亡患者为最高 一般症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低 而症状未改善者将持续增高 37 抗NMDA受体脑炎诊断 对于年轻女性患者 出现特征性临床表现 不明原 因的精神症状伴痫性发作 不自主运动 记忆丧失 意识水平降低 运动障碍甚至出现中枢性通气不足 特别是伴有卵巢畸胎瘤者 脑脊液和或血清抗NMDA受 体抗体阳性即可诊断 38 抗NMDA受体脑炎治疗 1 手术治疗 发现肿瘤并尽早切除是治疗该病的关键 2 免疫治疗 去除抗原 阻止进一步免疫调节引起的神经损伤 一线免疫疗法 包括肾上腺皮质激素 丙种球蛋白或血浆 置换 二线免疫疗法 包括利妥昔单抗和 或 环磷酰胺的单独 使用与联合使用 39 抗NMDA受体脑炎预后 抗NMDA受体脑炎相对其他类型副肿瘤性脑炎预后好 Dalmau报道约75 的患者完全康复或仅遗留轻微残障 其余病情仍重或死亡 遗留轻微残障或最终基本康复 的患者 约85 存在额叶功能失调的表现 包括注意力 涣散 计划性降低 冲动和行为失控 约
