药物临床试验方案设计王睿

《药物临床试验方案设计王睿》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物临床试验方案设计王睿（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、药物临床试验方案设计王睿 药物临床试验设计中的关键问题王睿解放军总医院临床药理研究室wangrui301vi p.si na.药物临床试验（Clinical trial）药物临床试验是一种前瞻性试验研究，指在人为条件控制下，以特定人群(病人或健康志愿者)为受试对象，以发现和证实干预措施(药品)对特定疾病的防治、诊断的有效性和安全性。 新药在人体进行的I期到IV期临床研究，目的是获得新药在人体的药代动力学参数及评价新药临床应用的疗效、适应证和安全性。 药物的临床研究开发是药物研发的关键阶段。 时间最长，投资最大，淘汰率高新药开发10000活性化合物250个进入临床前动物实验5个进入临床研究1个成

2、为医药产品新药历时1015年，花费约8-12亿美元美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中,检查了1975-1999年所有FDA批准上市的新药共548个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场。 JAMAxx/287:2215药物临床试验法规及文件中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法药物临床试验质量管理规范各类药物临床试验指导原则药品研究实验记录暂行规定药品临床研究若干规定药品研究和申报注册违规处理办法药物临床试验机构资格认定办法标准化操作规程（SOP)国外药物临床试验重要文件赫尔辛基宣言ICH-GCPWHO-GCP药品临床试验管理规范（GCP）Good Clini

3、calPractice(GCP)Good ClinicalPractice(GCP)为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据药品管理法药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条中华人民共和国药品管理法实施条例例，参照国际公认原则，制定本规范。 参照国际公认原则，制定本规范。 GCP全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 凡进行各期临床试验、稽查、记录、分析总结和报告。 凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规

4、范执人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 行。 护受试者的权益并保障其安全，根据中华人民共和国中华人民共和国GCP是临床试验是临床试验SFDA (xx)SFDA (xx)颁布颁布GCPGCP共共1313章章7070条条22个附录个附录GCP背景（一）防止新药临床研究的不实和谬误 1、新药临床试验关于安全性有效性的结论，是药品监督管理部门批准新药生产上市的科学依据之一。 2、新药评价中存在不真实、不准确的问题。 3、依靠实施严谨、规范的工作标准，以利防止和纠正误谬。 （二）历史上存在不人道不尊重人权的问题药品生产是社会行为，药品临床试验是涉及以人为对象的生物医学研究。 40年代日本

5、法西斯731部队以中国人为试验对象进行毒气、细菌实验；德国法西斯对集中营中犹太人进行人体试验；50年代美国人滥用贫穷黑人和犯人作人体药品试验，置人的基本权益和尊严不顾。 GCPGCP的意义的意义 一、保护受试者的权益 一、保护受试者的权益1.遵守赫尔辛基言的贯彻遵守赫尔辛基言的贯彻2.受试者参加试验应是自愿，签署知情同意书受试者参加试验应是自愿，签署知情同意书3.试验方案应经伦理委员会批准试验方案应经伦理委员会批准1.2.3. 二、保证试验的科学性 二、保证试验的科学性1.条件良好医院与专业基地条件良好医院与专业基地2.受培训合格的专业医师受培训合格的专业医师3.实验室仪器、设备、方法符合条件

6、实验室仪器、设备、方法符合条件4.临床试验前的基础研究达到要求临床试验前的基础研究达到要求5.科学的临床试验方科学的临床试验方法6.完善的组织领导质量保证及管理系统完善的组织领导质量保证及管理系统1.2.3.4.5.法6.化学药品注册分类及基本病例数要求 1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 药品注册，是指国家食

7、品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请程序申报。 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 进口药品申请，是指境外生产药品在中国境内上市销售的注册申请。 补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。 再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或进口

8、该药品的注册申请。 I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验治疗作用初步评价阶段。 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用随机盲法对照临床试验。 III期临床试验治疗作用确证阶段。 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验新药上市后由申请人

9、进行的应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 仿制药申请，根据评价需要进行临床试验。 需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验。 化学药品可进行生物等效性试验。 临床试验分期临床研究病例数要求注册分类1，2临床研究要求临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求（I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例）。 人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。 多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 3，4临床研究病例数要求注册分类临床研究要

10、求5口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18-24例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对；同一活性成分制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。 临床研究病例数要求注册分类临床研究要求6口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18-24例；难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所

11、用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。 药物临床试验设计文件 1、临床试验方案 2、知情同意书 3、病例报告表 4、门诊病历（门诊患者） 5、患者日记（门诊患者） 6、严重不良事件报告表 7、药物接收、分发、回收登记表 8、样本采集、运送、检测、报告、登录表 9、受试者招募广告与筛选记录表 10、入组受试者随机表 11、药物设盲编码 12、盲底与应急信件 13、统计计划书 14、研究者资质登记表 15、原始档案保存目录临床试验设计四性原则代表性（Representativeness):受试对象应按统计学中的样本抽样应符合总体规律。 重复性(Replication)能重复验证，

12、试验结果可靠。 随机性（Randomization):试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。 合理性（Rationality):试验设计既要符合专业和统计学要求，又要切实可行。 临床试验方案（protocol）意义实施GCP的重要文件伦理委员会审核的重点内容临床研究、监察、稽查的主要依据是药品临床研究安全有效的可靠保证由研究者与申办者共同讨论制定（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（四）试验设计

13、的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；药物临床试验方案内容（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者

14、的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计分析计划，统计分析数据集定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。 药物临床试验方案设计中医学伦理方面考虑要点临床试验方案设计应认真评估试验的利益与风险，权利与隐私（代码）。 试验研究

15、过程中不应对患者带来身心方面的伤害。 研究者首先应对研究全过程和受试者负责，试验前需报请伦理委员会审批，研究方案应符合赫尔辛基宣言和伦理道德要求，试验前获得伦理委员会批准和学术委员会审定后方可开始临床试验。 自愿参加原则:受试者入选前，研究人员须获得受试者签字的书面知情同意书。 研究人员首先向受试者说明本项临床研究的性质、目的和风险，并使受试者确信同意参加本研究后有权随时退出，给受试者足够的时间考虑后，由其本人自愿决定参加临床研究，并与负责医生一同在知情同意书上签字。 患者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。 对中途退出研究的患者应该一如既往地给予关心和治疗，不应歧视他们。 参加试验的医生应时刻负有医疗职责，应