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1、1冠心病危险因素之高同型半胱氨酸【摘要】近年来研究发现高 Hey 血症促进冠状动脉粥样硬化的进程，有别于高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等传统的危险因素，是CHD 的一个独立危险因素。本文通过对 Hcy 致病机制的研究，进一步探讨高 Hcy 与冠心病的相关性及对治疗的展望。 【关键词】高同型半胱氨酸 冠心病 危险因素 致病机制 同型半胱氨酸(homocysteineHcy)是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸循环中重要的中间代谢产物，当与 Hcy 代谢有关的酶或辅助因子缺乏使 Hcy 代谢受阻时，就会导致高同型半胱氨酸血症(HHcy)。Mendis 等1的一项对照性研究发现，冠心病患者的空腹血浆 Hcy显
2、著高于健康对照，排除其他危险因素后 Hcy 仍与冠心病显著相关。血清 Hcy 升高是冠心病发生、发展的一个独立危险因素。 1同型半胱氨酸的理化性质与代谢 同型半胱氨酸其结构式为 HSCH (NH)co2H，是蛋氨酸代谢的中间产物。血浆 Hcy 以 3 种形式存在：1为还原状态的游离Hcy， 7080与蛋白结合，其余是 Hcy 二硫化物。血浆中总同型半胱氨酸(tHey)即此三部分总和，其在体内代谢途径如下： 再甲基化途径：Hcy 以维生素 B 为辅酶，通过接受 5-甲基四氢叶酸或甜菜碱提供的甲基重新合成蛋氨酸，5-甲基四氢叶酸是四氢叶酸经 5，10- 甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化而产生。
3、 转硫化途径：在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要2VitB 的参与，代谢产物进入三羧酸循环或由尿排出2。 释放到细胞外基质：该途径是处理细胞内 Hcy 的途径之一，与细胞内蛋氨酸含量有关。 2高同型半胱氨酸血症和冠心病的关系 1969 年， McCully 通过对先天性代谢异常 同型胱氨酸尿患者的血管病理研究，最早提出高同型半胱氨酸血症可能在动脉粥样硬化形成中起重要作用。研究发现，血浆 Hcy 每增加 5umol/L,冠心病的风险增加了大约 20%,独立于冠心病的其他传统危险因素，Boushey 在对 4000 例血管疾病临床患者的分析中发现血浆总 Hey水平每升高
4、5umol/L 冠状动脉疾病危险度增 1.6 倍，脑血管疾病危险度增加 1.8 倍，外周血管疾病危险度增加 6.8 倍，其对心脑血管疾病危险度和胆固醇升高 0.5umol/L 对心脑血管疾病危险度相当。Mayer 等的研究也表明，Hey 与冠状动脉粥样硬化危险相关性很高，Stein 等在临床中得出相近的结论。Graham 统计表明，Hcy 水平升高与其他因子协同作用促进心血管疾病的发生3，4 。 3高同型半胱氨酸致冠状动脉粥样硬化的机制 高同型半胱氨酸血症可通过多种途径参与冠心病的发生发展，其中对血管内皮细胞和平滑肌细胞的影响可能是重要机制。 3.1 损伤血管内皮细胞：HHcy 对血管内皮细胞
5、具直接细胞毒作用。致血管内皮细胞损伤和功能异常的可能机制有：Hcy 的巯基由于有利于活性氧物质的产生，后者可能在损伤中起重要作用；产生的活性氧物质可能参与抑制内皮细胞产生前列腺素，使血管舒3张功能受损；HHcy 时，由一氧化氮(NO)it 导的内皮依赖性血管舒张性功能明显受损；Hcy 可诱导内皮细胞黏附分子，如细胞阃黏附分子(ICAM-1)、血管趋化黏附因子 -1(VCAM-1)和 E 一选择素等的表达和增加内皮细胞的渗透性；抑制细胞周期蛋白 cyclinA转录表达，抑制内皮细胞再生加速其凋亡5，6 。 3.2 促进平滑肌增殖 高 Hcy 血症能使血管内膜中层增厚，促进血管平滑肌细胞增殖分化和
6、促进合成，同时抑制血管内皮细胞生长8。血管平滑肌细胞的过度增殖并向内皮下移是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征5。 3.3 对脂代谢的影响：Hcy 自身氧化产生的氧自由基和过氧化氢可导致 LDL 的氧化，而氧化的 LDL 能影响 NO 的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能的进一步受损5-7。动脉内皮损伤，Hcy 可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。Hcy 还能增强 LP(a)与纤维蛋白的亲和力，从而抑制纤溶酶与纤维蛋白之间的结合9。Hcy巯基内酯与 LDL 结合形成集合体，再由内膜吞噬形成泡沫细胞，构成新生的 AS 斑块。 3.
7、4 对凝血系统的影响：Hcy 影响一系列凝血和抗凝因子在内皮细胞的表达和活性来增强内皮细胞的促凝作用。Hcy 促进血栓调节因子的表达，激活蛋白 C 和凝血因子、V，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板的黏附和聚集。 Hcy 通过抑制 ADP 酶的活性，增强了 ADP 对血小板的诱聚作用，4Hcy 抑制纤溶酶原激活物(tPA)与血管内皮的结合，从而干扰了内皮的纤溶活性。Hcy 尚能改变花生四烯酸代谢，使血栓烷 A2(TXA2)合成增加。Hcy 促进 a 脂蛋白与纤维蛋白及纤溶酶降解的蛋白相结合，提高 a 脂蛋白的血栓形成及致动脉粥样硬化的能力10。此外，同型半胱氨酸还可通过抑制纤溶酶活性提高
8、血液的凝固性，降低纤溶性，而促进血栓的形成。 近年来研究发现高 Hey 血症促进冠状动脉粥样硬化的进程 11，是 CHD 的一个独立危险因素。高 Hcy 血症在 CHD 患者动脉粥样硬化病理进程中的作用，越来越受到人们的关注。目前缺乏治疗高Hcy 血症的特效药物，近年来研究表明，同型半胱氨酸水平与叶酸、维生素 B12 和维生素 B6 水平呈负相关，Hcy 代谢过程所需的辅因子叶酸、维生素 B12、维生素 B6 缺乏可能影响酶的活性及 Hcy 的代谢转化。目前从两方面着手：(1)抑制生成；(2) 促进其代谢。临床研究资料也显示补充叶酸、用或不用维生素 B6，也能够降低血浆Hcy 水平。国际“维生
9、素 B 补充降低 Hcy 随机研究协作组”的汇萃分析结果显示：补充叶酸 0.55mg/d 可降低 Hcy 水平约25%；在此基础上，增加维生素 B12(0.5mg/d)可使 Hcy 浓度进一步降低 7%；而维生素 B6(16.5mg/d)对 Hcy 无明显降低作用12。而新近发表的资料证实：补充叶酸和维生素 B6，可对缺血性心脏病具有保护作用。对接受冠脉搭桥的患者，补充叶酸、维生素 B6 和B12，可减少冠脉再狭窄的发生率13 。虽然叶酸、维生素 B6 和B12 的治疗对于减少心脑血管疾病的发生可能具有重要意义，但目5前尚无统一的 B 族维生素治疗方案，这种治疗能否改变 AS 的病理过程，以及
10、远期效果如何，停药后有无反复，尚需进一步研究。 已有大量的证据证明 Hcy 与冠心病有关，并已成为其非传统的独立危险因素，因此监测血浆 Hcy 的重要性不容忽视应将 Hcy 作为体检常规项目并做更多的研究，从而进一步掌握 Hcy 的性质、临床意义，让 Hcy 监测在临床工作中发挥更大的作用。 参 考 文 献 1 Mendis S,Ranatunga P.Hyperhamocyeteinsem ia in Sri Lankan patients with coronary artery diseaseJ.Ceylon Med J,2002,47(3):89-92. 2 Brustolin R，G
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