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1、抗血管生成治疗的 昨天 今天 明天 1 主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 2 主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 3 血管生成是肿瘤生长的关键机制 持续 血管生成 侵袭144 5 646 74 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 4 180019711983 2 Folkman NEJM 1971 3 Senger et al Science 1983 4 Ferrara and Henzel Biochem Biophys Res Commun 1989 5 B I Terman M E Carrion E Kovacs B A Rasmussen R L Eddy
2、T B Shows Oncogene 6 9 1991 p 1677 5 VEGF VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路 lVEGFR1 主要负责对单核细胞 和巨噬体迁移的正调控 lVEGFR2 在血管内皮激活的下 游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和 血管生成中起首要作用 lVEGFR3 主要与淋巴管的生成 相关 lVEGF与VEGFR 2相结合通过 激活RAS RAF MEK ERK和 PI3K激酶途径 使转录因子激 活或降解其mRNA使蛋白失活 从而表达其活性 Anna Karin Olsson et al Nature Reviews Molecular
3、Cell Biology 7 359 371 May 2006 6 VEGF VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF VEGFR的策略包括 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 主要药物类型 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 其他方法 7 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 Sunitinib sorafenib Regorafenib 8 血管生成抑制剂治疗肠癌 部分III期临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗 AVF21071 IFL BV 5FU LV BV IFL 安慰 剂
4、OS是是是 CORRECT 2 瑞格菲尼安慰剂OS是是是 No169663FOLFOX XELOX BV FOLFOX XELOX OS是是是 联合化疗二线治疗 VELOUR4Aflibercept FOLFIRIFOLFIRIOS是是是 E32005FOLFOLX4 BV FOLFOL X4 OS是是是 1 Hurwitz et al NEJM 2004 2 Grothey et al ASCO GI 2012 3 Cassidy et al J Clin Oncol 2008 4 Van Cutsem et al JCO 2012 J 5 Clin Oncol 2007 Apr 20 25
5、 12 1539 44 9 血管生成抑制剂治疗非小细胞肺癌 部分III期临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗 ECOG45991BV CPCPOS是是是 AVAiL2BV GCGCPFS是是是 ESCAPE3Sora CPCPOS否否否 BR244Ced CPCPOS否否否 MONET15Mot C PC POS否是否 联合化疗二线治疗 ZODIAC6Van DocDocPFS 是是否 ZEAL7Van PemPem PFS 否否否 Afilbercept8Afil DocDocOS否是否 二线单药治疗 ZEST9VanEPFS否否否 BeTa10
6、BV EEOS否是否 ZEPHYR11VANBSCOS否是否 1 Sandler A et al NEJM 2006 355 2542 2550 2 Reck M et al J Clin Oncol 2009 27 1227 1234 3 J Clin Oncol 2010 Apr 10 28 11 1835 42 17 4 Clin Oncol 28 49 55 2010 5 2009 Abstract 7 ESMO 2009 Abstract O 9004 8 J Clin Oncol 2012 Oct 10 30 29 3640 7 9 ESMO 2009 Abstract O 900
7、5 10 J Clin Oncol 32 5s 2014 suppl abstr 8005 11 Clin Oncol 2012 Apr 1 30 10 1114 21 10 血管生成抑制剂治疗其他癌症 部分临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 抗血管治疗在卵巢癌相关临床研究进展 GOG 02181BV CPCP PFS是是否 ICON 72BV CPCP PFS是是否 TRINOVA 13Trebananib wPwP PFS是是 抗血管治疗在肾癌相关临床研究进展 Sunitinib4Sunitinib干扰素PFS是是 BV5BV 干扰素干扰素OS是是是 Sora
8、finib6Sorafinib安慰剂OS是是是 1 Ann Oncol 21 suppl 8 viii307 Abstract 978PD 2 Lancet Oncol 2013 14 236 243 3 Lancet Oncol 2014 Jul 15 8 799 808 4 Motzer RJ et al N Engl J Med 2007 356 115 124 5 Escudier B et al 2007ASCO annual Meeting June1 5 6 Nengl Med 2007 356 2 125 134 11 血管生成抑制剂治疗乳腺癌 部分临床研究 研究治疗组对照组主
9、要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗 E21001BV wPwP PFS是是否 AVADO2 BV D q3w D q3w PFS是是否 RIBBON 13BV CT CT PFS是是否 SOLTI 07014SO XXPFS是是否 ROSE TRIO 0125 RA D q3w D q3w PFS是是否 1 Gray R et al J Clin Oncol 2009 27 4966 4972 2 Miles DW et al J Clin Oncol 2010 28 3239 3247 3 Robert NJ et al J Clin Oncol 2011 29 1252
10、 1260 4 Baselga J et al J Clin Oncol 2012 30 1484 1491 5 Mackey JR et al 2013 SABCS S5 04 12 小结 血管生成对于肿瘤生长而言至关重要 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键 抗血管生成治疗在多个肿瘤进行尝试 研究结果喜忧参 半 无肿瘤标准物对患者进行筛选导致研究阴性结果 不同瘤种对抗血管生成治疗敏感性不一致 二线 三线治疗改变研究结果 13 主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 14 血管生成与胃癌患者的预后 密切相关 一项meta分析 纳入44 项已发表的研究 包括 4794例
11、术后患者 研究VEGF亚型对总生存 率 OS 的预测 包括 组织VEGF 血VEGF 组织VEGF C 组织 VEGF D 研究显示 胃癌组织 VEGF高表达死亡风险显 著升高 Liu L et al Asian Pac J Cancer Prev 2012 13 7 3089 97 15 VEGF高表达患者死亡风险升高 亚裔胃癌患者中更为明显 分析人群HR 95 CI Z值 P值 总体人群 2 13 1 71 2 65 6 82 P 0 00001 非亚裔人群 1 78 0 90 3 51 1 67 P 0 09 亚裔人群 2 18 1 74 2 75 6 67 P 0 00001 Liu
12、L et al Asian Pac J Cancer Prev 2012 13 7 3089 97 VEGF高表达的胃癌患者 死亡风险较低表达者升高1倍多 16 胃癌组织VEGFR 2表达高 与患者生存密切相关 VEGFR 2在胃癌中广 泛表达1 VEGFR 2表达与患者 生存期密切相关2 1 World J Gastroenterol 2002 8 6 994 998 2 APMIS 2013 Feb 121 2 95 104 17 血管生成抑制剂治疗在胃癌治疗的 临床研究 研究治疗组 N ORR P值PFS m P值 OS m P值 AVAGAST FP BVIII期 774 一线 46
13、0 0 032 6 7 0 0037 12 1 0 1 FP 安慰剂37 45 310 1 REGARD RamucirumabIII期 335 二线 3 42 1 0 0001 5 2 0 0473 安慰剂2 61 33 8 RAINBOW 紫衫醇 ramucirumabIII期 665 二线 28 0 0001 4 4 0 0001 9 63 0 0169 紫衫醇 安慰剂162 867 36 阿帕替尼 阿帕替尼 850 mg qdIII期 270 二线后 2 8 0 0001 2 8 0 0001 7 0 0 0156 安慰剂0 01 95 0 ECOG 5203 多西他赛 顺铂 索拉非尼
14、II期 44 一线 41 05 813 6 Bang 舒尼替尼 50 mg qdII期 78 二线 2 62 36 8 AIO 舒尼替尼 50 mg qdII期 52 二线 3 91 35 8 Ohtsu A et al J Clin Oncol 2011 30 3968 3976 Fuchs CS et al 2013 ASCO GI Abstract LBA5 Wilke H et al 2014 ASCO GI Abstract LBA7 Jin Li 2013 CSCO oral presentation 18 小结 抗血管生成治疗在胃癌中取得一定成绩 东西方多个大型III期临床研究均
15、证实VEGFR2信号传导 通路在胃癌治疗中的重要性 Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR 2的ATP结合位点 阻 断下游信号转导 Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体 作用于 VEGFR 2胞外区域 抑制VEGF与其受体结合 19 主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 20 统一临床前和临床研究结果 l自发癌症小鼠模型则是通过过量表达癌基因或敲除特定的抑癌基因 从而 诱导特殊的致癌通路或扰乱血管新生因子的平衡来实现的 而上述反应在 癌症患者体内却不会发生 l为了模拟临床癌症 必须建立含有人类基因的拟人化小鼠模型 基础础研究 小鼠模型中的癌组织组织 生长长速
16、度快 小鼠模型往往在发发病之初就开始接受抗血管新生治疗疗 实验实验 室是通过测过测 量小鼠癌组织组织 大小来评评估疗疗效 临临床实实践 患者癌组织组织 生长长相对缓对缓 慢 患者在发发生癌转转移之后才接受治疗疗 临临床上则则是观观察患者存活率 21 疗程是关键 短期治疗 抗血管生成治疗并不完全破坏癌组织 血管 一旦停 药 这类 血管重新生长 长期治疗 昂贵的治疗费 用将成为推广抗血管生成药物的一大 阻碍 22 探索作用机理 生物标记物 评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物 尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一 但这类标记物无法预测预后 抗药性 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳定性 因此理 论上抗血管生成治疗并不会出现常见的癌症抗药性 临床研究显示 部分患者对抗血管生成出现了抗药性 例如对VEGF抑制剂无反 应 其他药理作用机制 抗血管生成联合传统化疗治疗癌症的具体作用机理尚不明确 抗血光生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率的具体作用机 理尚不明确 23 总结 血管生成对于肿瘤生长而言至关重要 VEGFR2信号传导通路是生
