分子肿瘤学ppt课件.pptx

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1、分子肿瘤学 Molecular Oncology 1 2008 2008 新癌症病例新癌症病例 12701270万例万例 56 56 在发展中国家在发展中国家 癌症死亡病例癌症死亡病例 760760万万 60 60 在发展中国家在发展中国家 2030 2030 新癌症病例新癌症病例 21002100万例万例 69 69 在发展中国家在发展中国家 癌症死亡病例癌症死亡病例 13201320万例万例 72 72 在发展中国家在发展中国家 2 2002年预测 实际观察到的 癌症发病和死亡人数已经超过了预测水平 每 1 分钟发生 5 例悪性肿瘤 死亡 3 例悪性肿瘤 我国癌症发病与死亡趋势 3 中国癌

2、症发病和死亡率上升的主要原因之一 人口老龄化 35岁起 癌症发病和死亡率开始上升 50岁开始加速 75 80岁达到高峰 4 发病率增加原因发病率增加原因 n n 人口增加及老人口增加及老龄龄龄龄化化 n n 男性 男性 10 5 10 5 女性 女性 13 9 13 9 n n 危危险险险险因素因素变变变变化化 n n 男性 男性 8 6 8 6 女性 女性 3 8 3 8 主要可能因素主要可能因素 吸烟吸烟 肥胖肥胖 体力活体力活动动动动 估估计遗传计遗传计遗传计遗传 性大性大肠肠肠肠癌 癌 HNPCCHNPCC及及FAPFAP 约约约约 5 10 5 10 5 癌症 全球的健康问题 n20

3、08年7月29日 WHO数据 n2007年 癌症死亡790万 占总总死亡人数的 13 n肺癌 140万人 胃癌 86 6万人 肝癌 65 3万 人 结肠结肠 癌 67 7万人 和乳腺癌 54 8万人 n大约约80 的癌症导导致的死亡发发生在低收入和中 等收入国家 n预计预计 2030年全世界癌症死亡人数将达1200万 6 分子肿瘤学 n第一节节 肿肿瘤是什么 n第二节节 致癌因素及其致癌机制 n第三节节 肿肿瘤相关基因及其调调控机制 n第四节节 端粒 端粒酶与癌 n第五节节 肿肿瘤的防治 7 第一节 肿瘤是什么 n1 1 肿肿瘤的概念 n肿肿瘤 是一类类疾病的总总称 基本特征是细细胞 增殖与凋

4、亡失控 扩张扩张 性增生形成新生物 n 1 良性肿肿瘤 生长缓长缓 慢 保留了正常细细 胞的某些特性 多数是无害的 n 2 恶恶性肿肿瘤 也称癌症 具有侵袭袭和转转 移的能力 n分子肿肿瘤学 是用分子生物学的理论论和技术术 来研究肿肿瘤的一门门科学 是医学和生物学的 交叉学科 8 良性恶性 肿瘤 tumor Carcinoma 癌 Sarcoma 肉瘤 Leukemia 白血病 癌症 cancer 9 癌症的种类 n 1 实实体肿肿瘤 癌 起源于上皮细细胞 淋巴瘤 起源于淋巴细细胞 肉瘤 起源于间间叶组织组织 n 2 液体肿肿瘤 白血病 起源于骨髓造血细细胞 n 3 常见肿见肿 瘤 乳腺癌 肺

5、癌 肝癌 胃癌 白血病 10 正常人与白血病人的血液 11 1 2 癌的生物学特征 n1 癌症是体细细胞遗传遗传 病 遗传遗传 性肿肿瘤 胚或性细细胞 1 2 和散 发发性肿肿瘤 体细细胞 95 n2 癌细细胞具有恶恶性生物学特征 无限增殖 不会分化 永生化 侵袭袭和 转转移能力 自主血管生成能力 n3 癌为单为单 克隆起源 即癌是原始的 单单个 癌细细胞增殖的后代 12 正常和转化的成纤维细胞比较 13 分 化 中 的 癌 细 胞 14 1 4 人类对癌本质的认识 n 1 早期对对癌的认识认识 n1775年 P Pott发现发现 童年曾做过过清扫扫烟囱工 作的男人中阴囊癌的发发生率特别别高

6、n19世纪纪 德国东东部的沥沥青工人易患肺癌死亡 n20世纪纪初 常受X射线线照射的人容易患白血 病和皮肤癌 为为夜光表涂抹镭镭的女工因常舔 刷毛而易患舌癌 n外因致癌论论 癌是由身体之外的某种因素所 引发发的 如生活方式 饮饮食习惯习惯 和环环境等 15 n 2 寻寻找致癌因子 n20世纪纪初 日本的山际际克三郎在实验实验 中首 次重现现了兔耳皮肤癌 n20世纪纪30年代 发现发现 煤焦油中3 甲基胆蒽 和二甲苯丙蒽是致癌物质质 n20世纪纪30年代 美国的H Muller发现发现 X射 线线使果蝇发蝇发 生基因突变变 n20世纪纪50年代 致癌因子使基因突变变从而 致癌 16 n 3 病毒

7、致癌论论 n19世纪纪末 癌症是一种由 细细菌或病毒等微生物引发发 的传传染性疾病 n1910年 P Rous发现发现 Rous 肉瘤病毒 RSV 确立 了病毒致癌的观观点 n1970年 Martin 从RSV中 分离出病毒癌基因src 17 H Varmus和J M Bishop的实验 含src的RSV 无src的RSV 鸡感染肉瘤 病毒带有src 去除src 感染鸡 检查RSV 鸡的细胞里面 含有src 18 n 4 癌基因激活致癌论论 n1976年 H Varmus和J M Bishop发现发现 原癌 基因 也称细细胞癌基因 n原癌基因的活化在癌变过变过 程中起中心作用 1979年罗伯特

8、 温伯格的实验 19 n 5 抑癌基因理论论 n1969年 H Harris 发现发现 抑癌现现象 n1986年 美国Dryla 发现发现 第一个抑癌基 因 Rb基因 n抑癌基因的失活也 是致癌的重要原因 20 n癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综综合作用 的结结果 n人类类癌症的主要风险风险 因素是环环境因素 而与 此相关的代谢谢酶等修饰饰基因的遗传遗传 多态态 决定了个体对这对这 些因素的肿肿瘤易感性 癌的本质 21 癌 症 会 传 染 n从5大洲收集的40 只患传传染性性病肿肿 瘤的狗的肿肿瘤细细 胞 n这这些肿肿瘤细细胞并 非出自狗自身的细细 胞 而是源自共同 的亲亲本细细胞 可能 来自

9、于几百甚至上 千年前亚亚洲的驯驯养 犬 Clonal Origin and Evolution of a Transmissible Cancer Cell 2006 126 477 487 22 对癌症治疗现状的反思 n 中国健康调查报调查报 告 T Colin Campbell Thomas M Campbell II著 张张宇辉译辉译 吉林 文史出版社 2006 n膳食和生活方式可能是导导致肿肿瘤的主要原因 n动动物性食物的营营养素促进肿进肿 瘤的发发展 而植 物性食物的营营养素能抑制肿肿瘤的发发展 n最健康的食品是纯纯天然的素食 如纯纯天然的水 果 蔬菜和整谷粒等 23 第二节 致癌因

10、素及其致癌机制 n2 1 致癌因素 n化学因素 烷烷化剂剂 多环环芳烃烃 芳香胺 类类 氨基偶氮染料 亚亚硝胺类类物质质 黄曲霉 毒素 植物毒素 金属致癌物等 n物理因素 电电离辐辐射 紫外线线 纤维纤维 状异 物 热辐热辐 射 慢性刺激与炎症等 n生物因素 致瘤性DNA病毒 人类类乳头头状瘤 病毒 Epstein Barr病毒和乙型肝炎病毒 和致瘤性RNA病毒 人类类T细细胞白血病病毒 24 2008诺贝尔医学奖 德国哈拉尔德 楚尔豪森 人乳头瘤病毒引发子宫颈癌 法国弗朗索瓦丝 巴尔 西诺斯和吕克 蒙塔尼耶 HIV病毒 25 2 2 化学致癌的分子机制 n 1 点突变变 n 2 染色体畸变变

11、和易位 n 3 DNA重排和插入诱变诱变 n 4 基因扩扩增或缺失 n 5 DNA甲基化的改变变 n 6 细细胞遗传遗传 或基因组组不稳稳定性 26 肿瘤中肿瘤中DNADNA甲基化的作用甲基化的作用 n n 肿肿肿肿瘤局部相关基因的高甲基化 瘤局部相关基因的高甲基化 肿肿肿肿瘤抑制基因沉默瘤抑制基因沉默 n n 肿肿肿肿瘤中整体的低甲基化瘤中整体的低甲基化 27 肿瘤中整体的低甲基化 n肿肿瘤组织组织 相对对于正常组织组织 整体呈现现低甲基化状态态 n目前有3种机制解释释基因组组整体的低甲基化在肿肿瘤中 所扮演的作用 1 低甲基化导导致原癌基因的去甲基化失活 导导致癌基因的大量 表达 Myc

12、基因 2 整体的低甲基化是细细胞染色体不稳稳定的易感因素 3 低甲基化使肿肿瘤转转移增加 DNA甲基化水平愈低 肿肿瘤的浸润润 能力就越高 临临床分期也愈晚 28 肿瘤局部相关基因的高甲基化 n n 近几年研究近几年研究发现发现发现发现 在癌在癌细细细细胞中胞中 肿肿肿肿瘤抑制基因甲基化瘤抑制基因甲基化 的的发发发发生率与生率与肿肿肿肿瘤抑制基因突瘤抑制基因突变变变变或缺失或缺失发发发发生的概率生的概率 大致相等大致相等 均可均可导导导导致致肿肿肿肿瘤抑制基因功能的瘤抑制基因功能的丧丧丧丧失失 如 如 结肠结肠结肠结肠 癌 胃癌中癌 胃癌中hMLH1hMLH1基因高甲基化基因高甲基化导导导导致

13、致DNADNA错错错错 配修复的缺失 配修复的缺失 脑肿脑肿脑肿脑肿 瘤 瘤 结肠结肠结肠结肠 癌中癌中MGMTMGMT基因的基因的 高甲基化高甲基化导导导导致化致化疗疗疗疗敏感性降低 敏感性降低 n n 一些一些DNADNA甲基化抑制甲基化抑制剂剂剂剂 例如例如5 5 氮氮杂杂杂杂胞苷和胞苷和5 5 氮氮杂杂杂杂 脱氧胞苷脱氧胞苷可以使失活的可以使失活的肿肿肿肿瘤抑制基因恢复其正常功瘤抑制基因恢复其正常功 能能 为为为为白血病和其他相关疾病的治白血病和其他相关疾病的治疗疗疗疗提供了新的手提供了新的手 段 段 29 肿瘤中DNA甲基化的应用 n n 肿肿肿肿瘤瘤筛查筛查筛查筛查 和和风险评风险

14、评风险评风险评 估 估 甲基化甲基化检测检测检测检测 能能够够够够有效有效预测预测预测预测 不同不同肿肿肿肿瘤中个体的瘤中个体的风险风险风险风险 率率 n n 肿肿肿肿瘤病理分型和治瘤病理分型和治疗疗疗疗 甲基化指 甲基化指标标标标的的鉴鉴鉴鉴定有助于定有助于肿肿肿肿 瘤的瘤的临临临临床病理分型 体外床病理分型 体外应应应应用用DNADNA甲基化抑制甲基化抑制剂剂剂剂活活 化沉默的高甲基化基因化沉默的高甲基化基因 n n 肿肿肿肿瘤治瘤治疗监测疗监测疗监测疗监测 一个或者多个基因的甲基化状 一个或者多个基因的甲基化状态态态态与与 肿肿肿肿瘤的复瘤的复发发发发或者生存率相关或者生存率相关 n n

15、 DNADNA甲基化研究是甲基化研究是肿肿肿肿瘤分子生物学研究的一个重要瘤分子生物学研究的一个重要 领领领领域域 30 化学致癌的多阶段模式 n 1 启动动 基因受致癌因素作用发发生突变变 经过细经过细 胞分裂增殖被固定下来 并能传传 代 快速 不可逆的过过程 n 2 促进进 促进进启动动形成的肿肿瘤细细胞分裂 生长长的阶阶段 较较易受干预预 n 3 演进进 细细胞产产生不可逆基因组组 在形 态态上或功能代谢谢和行为为方面逐渐渐表现现出肿肿瘤 的特征 31 第三节 肿瘤相关基因及其调控机制 n3 1 癌基因 n 1 癌基因的发现发现 n1910年 Rous发现发现 RSV n1963年 Dul

16、beco发现发现 正常细细胞感染病毒可 恶变为恶变为 癌细细胞 n1969年 Huebner和Todaro提出癌基因假说说 n1970年 Baltimore和Temin发现发现 逆转录转录 酶 n1976年 Varmus和Bishop发现发现 原癌基因 32 2 癌基因的概念 n原癌基因 是在控制细细胞生长长分化中起重要 作用的正常基因 当它的结结构发发生变变化 即 被激活时时 其正常生物学功能受到影响 从 而使细细胞发发生癌变变 n病毒癌基因 逆转录转录 病毒所携带带的致转转化因 子 例如 RSV中的癌基因 src 33 基基 因因 高表达高表达 1 1 异常表达 异常表达 2 2 ablabl妊娠中期胚胎 睪丸 脾 胸腺妊娠中期胚胎 睪丸 脾 胸腺慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病 erbA erbBerbA erbB胚胎胚胎鳞细胞癌 胶质母细胞瘤鳞细胞癌 胶质母细胞瘤 fesfes骨髓骨髓髓性 淋巴性白血病髓性 淋巴性白血病 fmsfms巨噬细胞 胎盘巨噬细胞 胎盘乳腺癌 肾癌乳腺癌 肾癌 fosfos 羊膜 绒毛膜 成熟巨噬细胞 羊膜 绒毛膜 成熟巨噬细胞 GFGF刺激后的刺激后