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1、 新药申报的药理毒理 技术要求与问题分析 1 一 新药研发的环境一 新药研发的环境 二 药理毒理研究的基本要求二 药理毒理研究的基本要求 三 药理毒理研究与问题分析三 药理毒理研究与问题分析 四 小结四 小结 主要内容 2 一 新药研发的环境一 新药研发的环境 3 新药研发的环境 近年批准的新化学分子实体药物 new molecular entity drugs NMEs FDA 4 石永进 中国处方药 2010 02 5 121项NME临床研究 有效性 缺乏或太弱 安全性 毒性反应大 经济等 市场 投资回报 有效性 46 安全性 40 经济 7 其他 7 失败原因分析 6 疗效不佳 毒性反应
2、 临床ADR 占NCE中止的 50 86 期临床 30 期临床 33 期临床 30 IV期 上市后 失败原因分析 7 我国新药研发环境我国新药研发环境 技术瓶颈制约技术瓶颈制约 经验储备不足经验储备不足 研发盲从性大研发盲从性大 创新失败率高创新失败率高 8 我国加强药品注册审批力度 2008年 受理注册3413件 与2006 2007年比 下降75 18 仿制药 简单改剂型 下降85 46 批件 2006年 7761 2007年 758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009 18 7 9 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009 18 7 10
3、 二 药理毒理研究的基本要求二 药理毒理研究的基本要求 11 涉及内容 问题环节 关注要点 12 药理研究 主要药效学 体外药效学 体内药效学 作用机制 药代动力学 涉及内容 13 毒理研究 一般药理 急性毒性 长期毒性 毒代动力学 生殖毒性 遗传毒性 致癌性 过敏性 刺激性 溶血性试验 光毒性 药物依赖性 免疫毒性等 涉及内容 14 据统计仅 5 化合物通过初筛进入IND 其中 2 上市 失败原因 动物毒性 11 有效性 30 人体ADR 10 药代 39 已明显降低 生物利用度 关联靶器官 代谢产物 问题环节 15 创新化学药品 146个 2006 1 2008 12 国产 85个 54个
4、会后发补 63 5 药学 31个 57 药效 24个 44 药代 27个 50 非临床或临床安全性 38个 70 临床试验方案 24个 44 杨志敏等 Food and Drug 2009 11 5 Chinese Journal of New Drugs 2009 18 13 16 新药立项需关注的问题新药立项需关注的问题 前期准备工作 关注要点 17 立项关注 了解法律法规 熟悉技术要求 药物背景调研 新药立项论证 18 立项关注 了解法律法规 中华人民共和国药品管理法 2001年12月1日 中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年9月15日起施行 药品注册管理办法 2007年10月1
5、日 19 药品注册管理办法 第十三条 申请人应当提供充分可靠的研究数据 证明药品的安全性 有效性和质量可控性 并对全 部资料的真实性负责 第十四条 药品注册所报送的资料应当完整 规范 数据真实 可靠 引用未公开发表的文献资料应 当提供资料所有者许可使用的证明文件 20 药品注册管理办法 第二十三条 药物研究机构应当具有与试 验研究项目相适应的人员 场地 设备 仪器和管理制度 并保证所有试验数据和 资料的真实性 所用实验动物 试剂和原 材料应当符合国家有关规定和要求 21 申报资料审查 化学药品5 6类 1253 184 15 496 40 问题 完整性 数据真实性 药学 基本情况 管理信息 生
6、物等效性 药理毒理 避免遗漏重要研究 退出审评程序 补充资料 延长申报时限 22 SFDA SFDA 国食药监安国食药监安 2006 587 2006 587号号 推进实施推进实施 药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范 自自20072007年年1 1月月1 1日起 日起 新药临床前安全性评价研新药临床前安全性评价研 究必须在经过究必须在经过GLPGLP认证的实验室进行 认证的实验室进行 范围 未在国内上市销售的化学原料药及其制剂范围 未在国内上市销售的化学原料药及其制剂 生物制品 未在国内上市销售的从植物 动物 生物制品 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成
7、分 有效部位及其 矿物等物质中提取的有效成分 有效部位及其 制剂和从中药 天然药物中提取的有效成分及其制剂和从中药 天然药物中提取的有效成分及其 制剂制剂 中药注射剂 中药注射剂 关注动态管理规范要求 23 某研究所 某研究所 颗粒剂改咀嚼片颗粒剂改咀嚼片 受理日为受理日为2005 7 62005 7 6 简单改剂型简单改剂型 2005 6 232005 6 23 国食药监注 国食药监注 2005 238 2005 238号文 号文 自本通知发布之日起 除靶向制剂 缓释 自本通知发布之日起 除靶向制剂 缓释 控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的 申请以及
8、增加新适应症的注册申请申请以及增加新适应症的注册申请 应当由应当由 具有相应生产条件的药品生产企业提出具有相应生产条件的药品生产企业提出 关注动态管理规范要求 24 立项关注 熟悉技术要求 最新指导原则和技术要点 药物致癌试验必要性的技术指导原则 2010 化学药物长期毒性试验技术指导原则 2005 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 2005 化学药物急性毒性试验技术指导原则 2005 抗HIV药物药效学研究技术指导原则 2006 化学药物刺激性 过敏性和溶血性研究技术指导原则 2005 化学药物一般药理学研究技术指导原则 2005 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 2005 化
9、学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 药理毒理研究资料 综述 2006 药物非临床依赖性研究技术指导原则 2007 药物遗传毒性研究技术指导原则 2007 药物生殖毒性研究技术指导原则 2007 化学药品注射剂基本技术要求 试行 2008 多组分生化药注射剂基本技术要求 试行 2008 25 立项关注 熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求 中药 天然药物长期毒性研究技术指导原则 2005 中药 天然药物急性毒性研究技术指导原则 2005 中药 天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则 2005 中药 天然药物一般药理学研究技术指导原则 2005 中药 天然药物免疫毒性 过敏性 光变态
10、反应 研究技术 指导原则 2005 中药 天然药物注射剂基本技术要求 2007 中药外用制剂相关问题的处理原则 2008 含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则 2008 中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 2008 26 立项关注 熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求 国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处 理原则等5个药品审评技术标准 2008 06 18 附件 1 中药工艺相关问题的处理原则 2 含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则 3 中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 4 中药外用制剂相关问题的处理原则 5 中药质量控制研究相关问题的处理原则 27 立项
11、关注 熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求 国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等5 个药品审评技术标准 2008 06 11 附件 1 化学药品技术标准 2 多组分生化药技术标准 3 中药质量标准不明确的判定标准及处理原则 4 含濒危药材中药品种处理原则 5 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 28 注意 法规 不可能涵盖所有管理问题 指南 不可能涵盖所有技术问题 原则 根据具体药物特点 要求 动态跟踪 科学设计 满足当前安全有效技术评价要求 29 立项关注 药物背景调研 所研究药物基本情况 如结构 组分 物理化学特性 同类药物结构 组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文
12、献 上市情况 安全 有效 重要ADR 最新报道 修改说明书 30 立项关注 药物背景调研 SFDA撤销甲磺酸培高利特 自2008年1月1日 药品生产 经营 使用单 位应停止生产 销售和使用甲磺酸培高利特 制剂 该药品批准证明文件将被撤销 1988年 2008年 美撤出市场 增加心脏瓣膜损害的风险 31 立项关注 药物背景调研 SFDA撤销盐酸芬氟拉明 2009年1月决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在 我国的生产 销售和使用 撤销其批准证明文件 1973年 2009年 盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害 肺动脉高压 心力衰竭 心动过速 心慌 胸闷 血尿 皮疹 恶心 头晕等严重不良反应 综合评价 国
13、内外监测和研究资料表明 用于减肥风险大于利益 32 立项关注 药物背景调研 SFDA关注罗格列酮及其复方制剂 2010年9月25日发布 关注罗格列酮及其复方制剂的 安全性问题及其国外采取的新监管措施 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅 罗格列酮片 文达敏 罗格列酮和二甲双胍复方制剂 和 Avaglim 罗格列酮和格列美脲复方制剂 的上市许 可 其评估了目前已有的限制性措施后 无法找到 其他方法降低其心血管风险 故得出其效益不再大 于其风险 同日 FDA发布信息 严格限制文迪雅的使用 自罗格列酮2000年上市以来 认为其与液体潴留和 增加心衰风险有关 目前累积的数据支持其可增加 心血管风
14、险这一结论 33 立项关注 药物背景调研 SFDA修订拉莫三嗪片说明书 2008年11月19日 发布 关于修订拉莫三 嗪片说明书的通知 为控制拉莫三嗪片 的使用风险 保证患者用药安全 国家局 决定对该产品说明书进行修订 在说明书 注意事项 项下增加相关内容 自杀风险 34 立项关注 药物背景调研 修订多巴胺受体激动剂制剂说明书 SFDA 2009年1月24日发布 关于修订多巴胺受体激 动剂制剂说明书的通知 修改如下 在左旋多 巴 包括含有左旋多巴的复方制剂 溴隐亭 二氢麦角隐亭 吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书 不良反应 项下增加 国外已有患者使用多巴胺受 体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性
15、赌博 性欲增高和性欲亢进的病例报告 尤其在高剂量时 在降低治疗剂量或停药后一般可逆转 35 立项关注 立项论证 新药研究是一项系统工程 试验方案设计的关联 与其他学科密切相关 临床目标 疾病特点 用药人群 用药周期 用药顺应性 36 新药研发失败原因分析 2007年10月 将吸入性胰岛素类产品 Exubera撤市 顺应性 肺功能测试 肺癌风险 市场 引发的后续研发思考 新的吸入性胰岛素产品Afrezza 不需测试 不增加肺癌风险 能否获得FDA批准 是否优于Exubera 37 关注 新药立项论证 临床病例选择的难易程度 疾病周期与药物特点关系 制定评价指标的难易程度 新药临床研究的风险环节
16、38 立题依据 A药胃肠道不良反应 发生率 B药减少胃肠道不良反应 问题 B药说明书 无胃肠道保护作用 B药新适应证申报 胃肠道保护作用 评估 复方研究最好在单方确定其药效后再申报 二次申报 补充资料的说服力 例例 39 确定临床目标 在筛选基础上 适应证 正确的疾病名称 治疗 预防 辅助治疗 发病特点 短期 自限性 反复发作 常规治疗 手术 药物 联合 观察指标 终点指标 替代指标 使用人群 正常 病人 儿童 孕妇 40 立项关注 新药立项论证 了解当前疾病治疗方案 疾病常规疗法 手术治疗 局部治疗 全身治疗 目前常规治疗方案 如抗HIV TB 联合用药 抗微生物药物 耐药菌问题 疾病特点 短 长期 反复发作 季节性特点等 疾病分类 脑中风的分类 分期 分型 中医证候的界定等 与评价相关的临床关键指标 终点指标 中期指标 终点指标 组织学 病毒学 生物化学等 死亡 生命周期 41 创新药 慢性丙型病毒性肝炎 目前推荐 干扰素 利巴韦林 治疗6 12个月 资料 无本品与丙肝标准治疗联合用药试验 无联合用药的耐受性试验 无药代相互作用的试验 例例 42 XXX 栓 A药杀精子 B消毒防腐
