《人工麝香缓释片的制备工艺研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《人工麝香缓释片的制备工艺研究（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1人工麝香缓释片的制备工艺研究【摘要 】 目的探讨人工麝香缓释片的制备工艺。方法以人工麝香为模型药物，乙基纤维素为主要骨架缓释材料，采用传统溶剂法和改良溶剂法制备固体分散体后压片，测定其体外释放度。结果 X-射线实验表明药物以非晶态存在，体外释放度结果表明，改良溶剂法优于传统溶剂法。结论 用改良溶剂法制备人工麝香缓释片。 【关键词】 人工麝香 缓释片 释放度AbstractObjectiveTo prepare sustained-release tablets of muschus. MethodsThe EC sustained-release tablets of muschus wer
2、e made by an improved solvent method and a traditional solvent method. The dissolution was observed. ResultsThe X-ray powder diffraction analysis conformed that muschus exited as an amorphous state.Their degrees of dissolution in vitro confirmed that the improved solvent method was better than the t
3、raditional solvent method. ConclusionSustained-release tablets of muschus can be made by an improved solvent.2Key wordsMuschus； Sustained-Release Tablets； Dissolution人工麝香于 1993 年底被卫生部批准为一类原料药生产，具有与天然麝香相似的功能主治与使用范围，临床上主要用于冠心病心绞痛的治疗1 。该药的主要药效成分麝香酮难溶于水及其它水性介质，制成片剂因其难溶性，生物利用度低，且体内代谢快。固体分散技术是提高难溶性药物体外溶出度
4、有效的方法之一，以提高药物生物利用度为目的。但传统的溶剂法制备固体分散体工艺费时且使用有机溶剂很难除尽，作者采用改良溶剂法2制备固体分散体后压片，用 X-射线和体外溶出度实验来评价其质量，并与原工艺进行了比较。1 材料与仪器人工麝香（北京协和制药厂） ；EC10（美国卡乐康公司，上海卡乐康公司惠赠） ；HPMCK100-LV（美国卡乐康公司，上海卡乐康公司惠赠） ；淀粉（汕头市光华化学厂） ；麝香酮（含量测定） （中国药品生物制品检定所，批号：719-8702） 。ZDY-8 型重型单冲（导型）压片机（上海远东制药机械总厂） ；ZRS-4 智能溶出试验仪（天津大学无线电厂） ；D/max-3A
5、 衍射仪3（日本） ；sartorius 电子天平（德国） ；FZQ-2 旋涡混合器（江苏泰县医疗器械厂） ；气相色谱质谱联用仪 6890N（GC 部分） ，5973N（MSD ） 。 （美国安捷伦科技有限公司） 。2 方法2.1 骨架缓释片的制备2.1.1 溶剂法制备固体分散体后压片将人工麝香与 EC 的适当比例用 95%乙醇CH2CL211 溶解后，在 50水浴中蒸去溶剂，并不断搅拌至无醇味,突然冷冻固化,40真空干燥进一步除去溶剂，放入冰箱中冷藏后，粉碎并过 20 目筛 3 ，加入混匀后的混合辅料，混匀，压片。 （应把乙醇除尽，否则分散物呈”胶状”较难粉碎） 。2.1.2 改良溶剂法制备
6、固体分散体后压片将人工麝香与 EC 的适当比例溶于适量的乙醇中，密闭避光静置数小时，倒入混匀后的混合辅料中制软材，过 20 目筛制粒，混粒干燥后用 80 目筛整粒，外加硬脂酸镁，混匀，压片2 。2.2 理化鉴别将人工麝香粉末、两种方法制备的固体分散物分别进行 X-射线衍射实验。工作条件：Cu 靶 K1 射线，电压 35 4kV，电流 25 mA，发射狭缝 1，接收狭缝 0.3mm，0.6mm，2范围：365。2.3 释放度分析方法的建立2.3.1 色谱条件GC:DB-1 石英毛细管色谱柱，气化室温度 250，分流比4：1 ，载气为高纯氮气，流速 1.2 ml/min，升温程序：柱温 150（1
7、 min） ， 20/min 升到 280（3 min） ，可达较好的分离效果，麝香酮的保留时间为 6.5min。结果见图 1.FDI 检测器：检测室温度：300 ，氢气流速：40 ml/min，空气流速：400 ml/min，氮气流速：10 ml/min。2.3.2 标准曲线的绘制取麝香酮对照品，精密称定，置 10 ml 量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，分别配制 0.366 72，0.183 36，0.091 68，0.045 44，0.022 72，0.011 36 mg/ml 系列标准溶液，再精密量取上述各 10 l 溶液注入气相色谱仪，记录色谱图，测定其峰面积。用麝香酮峰面积
8、（x）对麝香酮浓度（y）进行分析，得线性方程：Y=5 076.4X-7.557,r=0.999 7(n=3)，线性范围为 0.011 5360.366 72 mg/ml。2.3.3 回收率实验精密称取一定量的麝香酮对照品（相当于标示量的80%，100%，120%）3 份，加入相当于处方量的辅料，混合均匀后，按“2.3.1” 项下色谱条件进样分析。以其峰面积代入标准曲线计算浓度，以测得量对加入量计算回收率。平均回收率为98.01%。2.3.4 释放度测定按中国药典 （2000 版）附录 X D 释放度测定第一法转篮法有关规定进行。量取经脱气处理的 20%乙醇的蒸馏水溶液 900 ml，注入溶出度
9、仪的玻璃杯内，加温至规定温度（370.5） ，调整转速至稳定（1001 r/min） ，依法操作，分别于0.5，1，2，4，6，8，10 h 取样 2 ml，并及时补充等温等量的释放介质。取不同时间点取出的释放液，加入 2 ml 乙醚，涡旋 1 min，3 000 r/min 离心 2 min，取上层乙醚液，释放液中再加入1.5 ml 乙醚，涡旋 1 min，3 000 r/min 离心 2 min，合并两次乙醚液，37恒温水浴中氮气吹干富集，用无水乙醇 50 l 溶解后，按”2.3.1” 项下色谱条件进样分析。计算每片在不同时间的释放量。62.3.5 辅料干扰实验将处方量各种辅料按比例混合，
10、置溶出液中，按释放度测定法配制样品液，GC 测定，结果辅料对测定无干扰。3 结果3.1 药物在以 EC 为载体的固体分散体中的结晶性研究 X-射线衍射实验结果见图 2。结果表明：3 个样品均以非晶状态存在。3.2 药物的体外释放曲线两种制备方法的体外释放曲线见图3，从释放曲线看，改良溶剂法比溶剂法的释药平稳，并将两种方法制备的样品累积释放量值，以释放百分率对时间，按零级、一级、Higuchi 方程处理，其参数结果（见表 1） ，改良溶剂法按 Higuchi方程释药，相关系数为 0.998 4。所以，本实验采用改良溶剂法制备固体分散体后压片。制备人工麝香缓释片 3 批，其体外释放结果见表 2。表
11、 1 两种方法制备的缓释片释药动力学参数 ()比较（略）表 2 3 批缓释片累积百分释放度数据（略）4 讨论7溶剂法制备固体分散体时，有机溶剂难以除尽，粉碎困难，难以压片；改良溶剂法采用类似湿法制粒的方法，药物能均匀地分散在EC 的有机溶剂中，颗粒易干燥，弥补了普通溶剂法有机溶剂不易除尽的缺点，并缩短了生产周期。从 X-射线衍射图谱可知 ,人工麝香粉末及两种方法制备的固体分散体均没有晶体衍射峰，表明药物在粉末和载体中均以非晶状态存在。载体并未使人工麝香有效成分的晶体状态发生改变，但溶出度结果表明，改良溶剂法比溶剂法的释药平稳, 且按 Higuchi 方程释药，相关系数为 0.998 4。改良溶
12、剂法对设备要求不高，操作简便，很有推广价值。溶出液中麝香酮浓度极低，且水性液对气相色谱柱有损害，故不能直接进样。所以我们选择用乙醚萃取不同时间的释放液，氮气吹干，用 50 l 乙醇回溶，GC 测定，获得较为满意的效果。麝香酮保留时间为 6.5 min，保留时间为 7 min 处有一高峰，此峰同样出现在对照品溶液中，估计为处理过程中引入的溶剂峰。人工麝香主要药效成分为麝香酮，但它在水中溶解度极小，通常的溶出介质达不到释放度要求的漏槽状态。针对此种情况，各国药典一般皆采用加入有机溶剂及表面活性剂的方法，如可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下） 、异丙醇、乙醇（浓度不得超过 30%） 。8我们通过
13、试验筛选了含 20%乙醇的蒸馏水作为释放介质，完全符合漏槽状态的要求。麝香酮极易挥发，通常所用的溶出杯不密闭，故在溶出过程中，麝香酮损失极大，不能得到较好的释放结果。我们分别作了非密闭条件、密闭条件下麝香酮在溶出介质中的残存量测定，结果显示，非密闭条件下，麝香酮损失极大（4 h 麝香酮在溶出介质中的残存量仅为 10.70%） ；对介质液面进行膜密封，将溶出杯中的溶出介质密封，成功测定出溶出介质中的麝香酮（12 h 麝香酮在溶出介质中的残存量仍有 91.76%） ，这种将溶出杯密闭的方法可有效地防止麝香酮的挥发。【参考文献】1潘学田，杨甲禄.人工麝香试生产并投入临床使用J.中药新药与临床药理，1995，6(1):15.2杨福桢，侯 鹏，何光杰，等.溶剂法制备固体分散体的工艺研究J.沈阳药科大学学报，2000，17（增刊）：4.3程紫骅，庄洪波，武华丽，等.用乙基纤维素制备酮洛芬缓释固体分散体的研究J.中国药科大学学报，1999，30(3)：192.9
