工艺改进及验证

《工艺改进及验证》由会员分享，可在线阅读，更多相关《工艺改进及验证（72页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、工艺改进及验证 赵旭锋 2016年 11月 19日 总纲 今天从一句名言开始： 子曰：人生贵在折腾 目录 一、工艺改进 二、重新认识工艺 三、工艺验证 四、再确认与再验证 五、持续确认 一、工艺改进 一、工艺改进 -工艺流程 剂型：片剂 工艺流程： 粉碎过筛 称量配料 制湿颗粒 干燥 总混 压片 包衣 内包 外包 一、工艺改进 -分步工艺简述 粉碎 过筛 称量 1.1 前处理 +称量 一、工艺改进 -分步工艺简述 1.2 湿颗粒 干混 取物料置槽型混合机内混合 10min 软材 加入粘合剂（ 20%乙醇），湿润，混合均匀，制成捏之成团轻压即散的软材。 制粒 用摇摆制粒机过 18目筛网制成湿颗粒

2、 一、工艺改进 -分步工艺简述 1.3 干燥 干燥 7080 干燥 2.04.0% 整粒 收料；过 16目整粒 一、工艺改进 -分步工艺简述 1.4 压片 压片参数 序号 项 目 参 数 1 冲头规格 浅 弧冲 2 压 力 40 55KN 3 车 速 18 24转 /分 4 重量差异限度 6% 一、工艺改进 -分步工艺简述 1.5 包衣 包衣参数 序号 项 目 参 数 1 包衣滚筒转速范围 3 12 rpm 2 空气压力 0.4 0.6Mpa 3 喷浆速率 0.10 0.25kg/min 4 进风温度 50 80 5 出风温度 30 50 一、工艺改进 -存在问题 我们遇上的问题 公司刚建立

3、1 最早培训的一批技术工人都辞职了 2 制粒、压片、包衣 呵呵，不懂 3 一、工艺改进 -问题描述 最现实的问题 1. 压片 压片组反应：片重波动大，片重不稳。 2. 包衣 按照工艺参数，包不出合格片子 一、工艺改进 -吐槽 工作中的坑很多 填 一、工艺改进 -调查沟通 原因 人 员工经验 机 设备及附件 料 颗粒 法 工艺参数 问题潜在来源 一、工艺改进 -调查沟通 压片问题 4 改变 工艺改进 /修订操规 3 尝试 总结，尝试改变 2 观察 跟班，了解实际情况 1 聊天 工人沟通，了解情况 一、工艺改进 -调查结果描述 人 新人 经验不太足 设备 设备情况不错 新冲头 参数 压片的操作简单

4、 片重会因为车速加快，片重波动增大 颗粒 压片过程中，因为震动，物料分层。 车速越快，分层越严重。 跟踪结果 一、工艺改进 -根本原因分析 接下来的工作 颗粒分层的原因？ 片重波动较大的根本原因 压片机震动引起颗粒分层 根本原因 一、工艺改进 -制粒调查 颗粒做的很好 制粒员工 外加的原料 均匀 混合操作 ？ ？ 潜在原因 备注：制粒包括（湿颗粒、干燥、整粒、混合） 一、工艺改进 -制粒潜影响因素 颗粒细粉 多 ？ 筛粉 ？ 少？ 增加细粉 一、工艺改进 -制粒改进方案 制湿颗粒 烘干 制粒 筛粉 混合 筛 /混 压片 监控重差 压片 减少细粉量效果差 结果 减少细粉量 一、工艺改进 -方案思

5、路转变 多！ 少？ 细粉量多少之选 一、工艺改进 -增加细粉？ 增加细粉 办法？ 二、重新认识工艺 二、重新认识工艺 -再看工艺 2.1 湿颗粒 干混 取各物料置槽型混合机内混合 10min 软材 加入粘合剂（ 20%乙醇），湿润，混合均匀，制成捏之成团轻压即散的软材。 制粒 用摇摆制粒机过 18目筛网制成湿颗粒 二、重新认识工艺 -再看工艺 2.2 干燥 干燥 7080 干燥 2.04.0% 整粒 收料；过 16目整粒 二、重新认识工艺 -参数分类 二、重新认识工艺 -参数分类 工艺变量 控制？ 不能，输出 属性 能，输入 工艺参数 序号 项目 参数 1 辅料混合时间 10min 2 粘合剂

6、用量 20%乙醇，适量 3 软材 混合均匀；捏之成 团轻压即散 4 干燥温度 7080 5 颗粒水分 2.04.0% 6 整粒 16目筛 二、重新认识工艺 -参数分类 二、重新认识工艺 -参数分类 制粒参数分类 序号 项目 参数 回答 类别 1 辅料混合时间 10min 是 工艺参数 2 粘合剂用量 20%乙醇，适量 是 工艺参数 3 软材 混合均匀；捏之成团轻压即散 否 质量属性 4 干燥温度 7080 是 工艺参数 5 颗粒水分 2.04.0% 否 质量属性 6 整粒 16目筛 是 工艺参数 二、重新认识工艺 -影响的粒度潜在参数 辅料混合时间 粘合剂用量 湿颗粒 干燥温度 整粒 干颗粒

7、影响粒度的参数？ ？ 二、重新认识工艺 -影响的粒度潜在参数 湿颗粒 辅料混合时间 物料均匀度 粘合剂用量 颗粒粒度 干颗粒 干燥温度 颗粒水分 整粒 颗粒粒度 二、重新认识工艺 -影响的粒度潜在参数 粘合剂 整粒 二、重新认识工艺 -改进方案 方案一 减少粘合剂用量 方案二 减小整粒筛网目数 /增加整粒强度 二、重新认识工艺 -选择 最后的选择 -方案一 粘合剂 减少 用量 二、重新认识工艺 -选择原因 选择 ？ ？ 原因 二、重新认识工艺 -选择原因 什么人机料法环？ 什么 CQA/KPP 不懂呀！ 所以当年只有方案一 二、重新认识工艺 -最终结果 效果不错，基本解决了压片问题 二、重新认

8、识工艺 -制粒参数优化 ？ 颗粒 参数 ？ 二、重新认识工艺 -制粒参数 /属性 制粒参数 /属性 序号 项目 参数 输入 类别 1 辅料混合时间 10min 是 工艺参数 2 粘合剂用量 20%乙醇，适量 是 工艺参数 3 软材 混合均匀；捏之成团轻压即散 否 质量属性 4 干燥温度 7080 是 工艺参数 5 颗粒水分 2.04.0% 否 质量属性 6 整粒 16目筛 是 工艺参数 二、重新认识工艺 -干燥参数优化 颗粒水分 干燥温度 ？ ？ 二、重新认识工艺 -颗粒水分的潜在影响参数 干燥温度 干燥时间 颗粒水分 二、重新认识工艺 -干燥数据收集 /分析方案 工艺参数 干燥温度 干燥时间

9、 属性 中控 QC 数据 总结 二、重新认识工艺 -收集的数据举例 编号 干燥时间（ h） 中控水分（ %） QC水分（ %） 1 5.45 3.30 3.10 2 5.4 2.50 3.10 3 5.38 2.70 3.10 4 5.2 2.30 3.30 5 5.22 2.90 3.10 6 5.22 2.60 3.30 二、重新认识工艺 -优化后的参数 7080 干燥 5.5小时 2.04.0% 二、重新认识工艺 -干燥参数相关性 Correlations 干燥时间 中控水分 颗粒水分 干燥时间 Pearson Correlation 1 .124 -.041 Sig. (2-taile

10、d) .565 .850 N 24 .24 24 中控水分 Pearson Correlation .124 1 .191 Sig. (2-tailed) .565 .370 N .24 24 24 颗粒水分 Pearson Correlation -.041 .191 1 Sig. (2-tailed) .850 .370 N 24 24 24 二、重新认识工艺 -工艺变更应该遵守 1 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 2 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 3 其它法规 /指导原则 三、 工艺验证 三、 工艺验证 -目的 3.1 验证目的 证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够

11、持续生产出符 合预定用途和注册要求的产品，确保工艺始终处于 验证状态 工艺验证 确保工艺和产品质量始终处于受控状态 持续工艺确认 确保关键的生产工艺和操作规程能够达到预期效果 再验证 三、 工艺验证 -阶段 第三阶段 Continued Process Verification 持续工艺确认 第二阶段 Process Qualification 首次验证 第一阶段 Process Design 前验证 三、 工艺验证 -附录中的验证 工艺验证 首次验证 变更后的验证 再验证 持续工艺确认 同步验证 三、 工艺验证 -验证分类 工艺验证 方法 同步验证 一般验证 类别 首次验证 变更验证 再验证

12、 持续工艺 确认 三、 工艺验证 -首次验证 首次验证 新的生产处方 新的生产工艺 所有的规格 包装规格 产品规格 预定商业批量 至少连续 3批成功 三、 工艺验证 -后续验证 首次验证 后续验证 （再验证 /） 代表性的规格 适当减少验证批次 最差工艺条件 风险评估结果 三、 工艺验证 -同步验证 同步验证 因药物短缺可能增加患者健康风险 因产品的市场需求量极小 无法连续进行验证批次的生产即上市 证明合理 质量管理负责人员批 准 加强对验证批次产品 的监控 三、 工艺验证 -持续工艺确认 至少连续三批成功的工艺验证 信息和数据 产品质量 工艺参数 持续工艺确认 产品质量 监控 趋势分析 三、

13、 工艺验证 -相关规定 考虑到对工艺的理解和工艺性能 控制水平的变化 ， 应当对持续工艺确认的范围和频率进行 周期性的审核和调整 。 确认周期 应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应 的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。 文件报告 持续工艺确认的结果可以用来 支持产品质量回顾分析 ，确认工艺验证处 于受控状态。当 趋势出现渐进性变化 时，应当进行评估并采取相应的措施 结果应用 三、 工艺验证 -相关规定 其它 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的 产品和工艺知识 并有深 刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 验证调整 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以 获得充分的数据来评价工艺和产品质量 验证批次 应当有书面文件确定关键质量属性、关键工艺参数、常规生 产和工艺控制中的关键工艺参数范围 ,根据对产品和工艺知识的理解进行更新 工艺文件 三、工艺