EGFR基因靶向治疗课件

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1、Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time EGFR基因靶向治疗 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 主 要 内 容 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to s

2、ucceed is always to try just one more time 一 E G F R 蛋 白 的 正 常 结 构 与 功 能 表皮生长因子受体 Epidermal growth factor receptor 简称为EGFR ErbB 1或HER1 是ErbB受体家族家族 的成员之一 erbB家族为受体酪氨酸激酶 是一类具有跨膜结构的酶蛋 白 包括HER1 EGFR erbB 1 HER2 erbB 2 HER3 erbB 3 HER4 erbB 4四个成员 由于EGFR的酪氨酸激酶活性 可以调节细胞的生长 增 殖 分化 迁移 并且与肿瘤的发生有关 Our greatest

3、 weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time EGFR是一种跨膜蛋白 由 三个部分组成 细胞外结构域 是配体的 结合位点 单次跨膜的疏水 螺旋区 细胞质部分 有自磷酸化 位点 和酪氨酸蛋白激酶 RTK 活性结构域 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 受体激活 当EGF同受

4、体细胞外结 构域结合位 点结合后 受体被激活 导致两个 EGF受体单 体形成二聚 体 使酪氨 酸自我磷酸 化 激活细 胞质部分的 酪氨酸激酶 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 配体 表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF 双向调节蛋白 AR 细胞素 BTC 肝素结合EGF 样生长因 子 HB EGF 表皮调节素 EPR 等 Our greatest weakness lies in giving up The

5、most certain way to succeed is always to try just one more time 信号通路激活 二聚体自磷酸化之后酪氨酸激酶活性增强 下游信号通路 的蛋白质可与EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合 分别引 起细胞内不同的信号应答 从而引起一系列生物效应 调 节细胞的生长 增殖 分化 迁移 与肿瘤的发生 主要激活的信号通路有 JAK STAT PI3K AKT RAS信 号通路 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try

6、just one more time Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time EGFR失活 膜表面没有与配体结合的EGFR单体 可被内吞至细胞内 部 被内吞的EGFR一部分被细胞降解 一部分重新回到 细胞膜上 细胞膜上EGFR的半衰期为30分钟 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try

7、just one more time 二 E G F R 在 肿 瘤 中 的 变 异 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time EGFR在肿瘤细胞中的变异 数量变异 结构变异 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 数量变异 正常情况下 一个细胞上

8、会有4 10 4 1 10 5个 EGFR分子 肿瘤细胞中 可观察到每 个细胞有2 10 6个EGFR 分子 在许多肿瘤细胞中 都有 EGFR异常高表达现象 当细胞膜上有高浓度的 EGFR单体时 EFGR分 子可在没有配体的情况下 自行聚合形成二聚体 并 且二聚体可自我激活 激 活下游的信号通路 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 基因变异 EFGR基因位于第七 号染色体的短臂上 EGFR的酪氨酸激酶 活性位点 主要

9、是位 于第18号外显子到第 24号外显子之间 此区域的突变会影响 EGFR的酪氨酸激酶 活性 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 基因变异 45 是第19号外显 子缺失变异 40 是发生在第21 号外显子上的 L858R变异 第 858号氨基酸残基 由亮氨酸变成了精 氨酸 变异的EGFR不需 要与配体结合就拥 有了持续的酪氨酸 酶活性 Our greatest weakness lies in giving up T

10、he most certain way to succeed is always to try just one more time 三 针 对 E G F R 进 行 肿 瘤 靶 向 治 疗 的 的 药 物 特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗 可以从分子水平逆转 肿瘤细胞的恶性生物学行为 靶向治疗具有靶向性强 特 异性高和毒副作用低等特点 并能增强放 化疗疗效 代 表着肿瘤治疗领域的最新发展方向 单克隆抗体 Mab 西妥昔单抗 帕尼单抗 尼妥珠单抗 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 吉非替尼 厄洛替尼 埃克 替尼 阿法替尼 塔格瑞斯 副作用 皮疹 瘙痒 腹泻 肠道溃疡 Our greatest weak

11、ness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 单克隆抗体 抗体可特异性地识别 EFGR 阻断了配体与 EGFR的结合 从而阻断 了配体对EGFR的激活作 用 抑制了EGFR的酪氨 酸激酶活性 同时还可促进EGFR的内 吞机制 减少膜表面的 EGFR数量 对野生型 变异型EGFR 均有效 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try

12、 just one more time 西妥昔单抗 Cetuximab 商品名爱必妥 尔必得 舒 艾比特思 是第一个FDA批准抗 EGFR的单抗药 由德国默克里昂公司出品 是一种人 鼠嵌合单克隆抗 体 可用于治疗转移型结肠直 肠癌和头颈部肿瘤 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 帕尼单抗 Panitumumab 商 品名Vectibix 是第一个完全人源化单克隆抗 体 与EGFR具有高亲和性 用于 治疗化疗失败后转移

13、性结直肠 癌 尼妥珠单抗 Nimotuzomab 商品名泰欣生 是我国第一个用于治疗恶性肿 瘤的功能性单抗药物 用于与 放疗联合治疗 EGFR 表达阳性 的III IV期鼻咽癌 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 酪氨酸激酶抑制剂TKI TKI与ATP竞争EGFR的酪氨酸酶 活性中心 阻止酪氨酸激酶活性 的激活 从而抑制EGFR对下游 信号通路的激活作用 Our greatest weakness lies in g

14、iving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 易瑞沙 Iressa 通用名 Gefitinib EGFR的可逆抑制剂 用于 治疗晚期非小细胞肺癌 尤 其化疗失败后的非小细胞肺 腺癌 阿斯利康公司易瑞沙 印度易 瑞沙 第一代TKI类药物对19号外 显子缺失变异和L858R变异 第858号氨基酸残基由亮 氨酸变成了精氨酸 的 EGFR疗效更为显著 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed i

15、s always to try just one more time Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 塔格瑞斯 Tagrisso 由FDA2015年11月批准上市的 第三代TKI类靶向药物 由阿斯利康研发 对于有T790M耐药突变的 EGFR有很强的抑制作用 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is alw

16、ays to try just one more time 四 E G F R 靶 向 治 疗 当 中 产 生 的 耐 药 问 题 第一代TKI类药物用药4 6个月后会出现耐药突变 耐药并 非单一因素且机制之间也存在交叉 错综复杂 1 EGFR基因突变或靶点缺失 T790M 2 绕开 EGFR通路的其他 TK受体的活化 3 胞内 EGFR下游信号蛋白非依赖性或组成性活 化 Kras PI3K Src 4 肿瘤诱导的非依赖于 EGFR的血管生成 VEGF的过 度表达 5 膜表面的EGFR内吞降解过程异常 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time T790M变异 T790M突变是导致TKI耐药主要因素 EGFR 基因第790号氨基酸残基由苏氨酸变成体积庞大的 甲硫氨酸 造成了位阻效应 导致TKI类药物无法靠近酪 氨酸激酶活性中心 T790M突变还增加了EGFR L858R突变体与ATP的亲和力 而产生对TKI的获得性耐