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1、1CSF 的免疫调节作用及其在异基因造血干细胞移植中的应用作者：常英军，赵翔宇，黄晓军 【摘要 】 粒细胞集落刺激因子（ granuloctye colonystimulating factor，GCSF ）在动员造血干细胞的过程中对体内多种免疫细胞的功能具有重要的调节作用，深入认识 GCSF的免疫调节作用对于减轻急性移植物抗宿主病（Graftversushost diseases, GVHD）的发生、维持和增强移植物抗白血病（Graftversusleukemia, GVL）效应以及降低造血干细胞移植患者的复发率等具有重要意义。本文就 GCSF对外周血及骨髓移植物的免疫调节作用、GCSF 的
2、免疫调节作用与AlloHSCT和细胞因子免疫调节作用的研究进行了综述。 【关键词】 粒细胞集落刺激因子Effect of Granulocyte ColonyStimulating Factor on Immunological Regulation and Its Application in Allogeniec Hematopoietic Stem Cell TransplantationReview2Abstract The granulocyte colonystimulating factor (GCSF) plays an important role in regulating
3、 fumction of immunocytes in process of mobilizating hematopoietic stem cells. The deep understanding of the immunoregulatory effects of GCSF has important significance to improve the outcomes of patients with hematological malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, includ
4、ed alleviating acute graftversushost disease, maintaining or enhancing graftversusleukmia effects and decreasing the relapse rates. In this article, the immunoregulatory effect of GCSF on graft of peripheral blood and bone marrow, the immunoregulation of GCSF and allohematopoietic stem cell transpla
5、ntation, as well as the prospective trend of research on immunoregulatory effets of GCSF were reviewed.Key words granulocyte colonystimulating factor; allogeneic hematopoietc stem cell transplantation; immunological regulationJ Exp Hematol 2007; 15(5):1121-11253移植免疫问题是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoi
6、etic stem cell transplantation, alloHSCT）的核心内容之一，而 GVHD 和 GVL 效应又是移植免疫的关键环节 1-4 。众所周知 T 细胞活化、增殖、分化在 GVHD 和 GVL 效应方面起着重要作用，T 细胞功能的发挥又需要抗原递呈细胞（antigenpresenting cells, APC） 、黏附分子、共刺激分子以及调节性 T 细胞（regulatory T cells, Treg）等多种免疫辅助细胞和辅助分子的参与。近年来的研究表明，GCSF 可以从 T 细胞、APC以及调节性 T 细胞等角度对干细胞移植物的免疫功能进行调节，诱导移植物中的
7、T 细胞产生免疫耐受3-8 。GCSF 在 alloHSCT中的应用，不仅扩展了可供选择的干细胞移植物来源、减轻了急性GVHD 的发生，而且使 GVHD 和 GVL 的分离成为可能，因此对改善 alloHSCT患者的预后具有重要意义。GCSF对外周血移植物的免疫调节作用 GCSF对 T 细胞的调节作用健康供者体内应用 GCSF可抑制 T 细胞的异种反应性，使 T 细胞处于免疫低反应状态，同时通过增加 T 细胞分泌白细胞介素4（IL4 ） ，并降低干扰素 （IFN ）的分泌水平，促进 CD4+ T4细胞向 Th2 极化5,7 。体内外实验证实， GCSF直接诱导CD4+和 CD8+ T 细胞表达
8、 GCSF受体，这种表达呈时间依赖性；GCSF重复刺激能维持 GCSF受体在 CD4+ T 细胞上的表达，这可能是 GCSF对 T 细胞免疫调节的重要机制之一3 。GCSF 可使 CD4+ T 细胞的 GATA3基因表达水平增加 7 倍以上，GATA3是 T 细胞特异的转录因子，选择性地表达于 Th2 细胞，控制 Th0 细胞向 Th2 细胞的定向分化。 GATA3可与 STAT5共同稳定 Th2 表型。 GCSF还可抑制 CD4+ T 细胞中转录调节复合体ISGF3亚单位/P48 的基因表达，P48 可与 STAT3、STAT2 形成转录复合体，后者是 IFN信号的重要调节分子。GCSF 促
9、使ISGF3亚单位表达下调，抑制 IFN的分泌 3 。GCSF 还可直接或间接通过辅助细胞下调 CD4+ T 细胞上 CD5、CD44H 以及LFA1等黏附分子和共刺激分子的表达，从而降低 T 细胞的同种异体反应性。可见，黏附分子不仅在干细胞动员中起作用，而且还参与 GCSF的免疫调节过程3,9 。GCSF对 APC 的调节作用APC 除了递呈抗原在 GVHD 发生过程中发挥重要作用外，还参与免疫耐受的诱导和维持，其中未成熟的树突状细胞（DC）和浆细胞样 DC（DC2）与免疫耐受的关系尤为密切。体内应用 GCSF可使外周血移植物中 DC2 增加 5 倍左右，DC2 可促使 Th0 细胞向5Th
10、2 极化，并增强调节性 T 细胞的调节功能10 。业已证实，GCSF通过下调 DC 上的 CD62L 和上调 CCR7 的表达来增加外周血移植物中 DC2 的数量11 。GCSF的免疫调节作用及其在异基因造血干细胞移植中的应用GCSF动员扩增的粒 单核系前体细胞与 GVHD 的调节有关，这些粒 单核系前体细胞在 alloHSCT后可分化为MHC+ 、CD80/CD86+、CD40 的 APC，过继输注这些未成熟的髓系 APC 后，该类 APC 能够以 MHC限制方式诱导受者产生抗原特异的、分泌 IL10的调节性 T 细胞，尤其是 CD4+CD25+调节性 T 细胞，进而促进免疫耐受的产生。有趣
11、的是上述粒 单核系前体细胞在防止 GVHD 的同时并不降低 GVL 效应12 。另外，GCSF 动员可显著升高供者血清中 IL10和 IFN的水平13 ，并使外周血移植物中的 CD14+ 单核细胞的数量增加 50倍以上，后者可抑制同种异体抗原诱导的 T 细胞增殖、干扰或下调CD4+T 细胞的 CD28 信号传导5 ；GCSF 动员的单核细胞分泌高水平的具有免疫调节作用的 IL10，并能通过 FasFasL途径诱导 CD4+ T 细胞凋亡进而抑制 T 细胞的功能；单核细胞来源的巨噬细胞还能干扰 T 细胞 CD3链的表达进一步调节 T 细胞的功能14 。GCSF 动员的单核细胞还诱导 T 细胞表达
12、 NKRs，这些NKR+ T 细胞对白血病细胞系、实体瘤细胞系以及病人来源的白血6病细胞具有潜在的细胞毒活性，提示 GCSF动员供者扩增的NKR+ T 细胞可作为异基因 T 细胞用于诱导 GVL 效应15 。将富含 IL10和 IFN的供者血清与单核细胞共同培养可使后者分化成熟为 DC 样细胞群，这些 DC 样细胞低分泌 IL12，异体刺激能力弱；将上述细胞群与初始 CD4+ T 细胞共同培养后，可以产生分泌IL10和（转化生长因子 ）TGF 的、抗原特异的调节性 T 细胞13 。GCSF对调节性 T 细胞的作用在 GCSF动员的供者血清存在的条件下，体外用同种异体抗原刺激供者来源的 CD4+
13、 T 细胞，后者可产生免疫低反应性，并表现为 Tr1 样功能表型，此类细胞分泌 IL10、TGF ，并以抗原非依赖的方式抑制自身 T 细胞的异体增殖反应。GCSF 可动员CD4+CD25+FoxP3+ 调节性 T 细胞和 CD4-CD8-TCR+的抑制性 T 细胞进入外周血。Zou 等16 发现，CXCR4 配基CXCL12/SD1 表达的下调可能是 CD4+CD25+ 调节性 T 细胞动员至外周血的重要机制。CD8+CD28- T 细胞在供者外周血采集物中的数量也显著增加，CD8+CD28- T 细胞表达 TCR受体，与 Th细胞共同识别表达 MHC 和 MHC 类分子的 APC，并通过诱导
14、单核细胞和 DC 的抑制性受体 免疫球蛋白样转录子 3（ILT3） 、ILT4 高表达，下调 APC 上 B7、CD40 等共刺激分子的表达，导致7APC 出现免疫耐受，进而抑制 Th 细胞的活化和增殖2,5 。GCSF对黏附分子和共刺激分子的调节黏附分子和共刺激分子在 T 细胞迁移、归巢、黏附、活化、增殖和分化过程中发挥重要作用。Arpinati 等 10发现，动员的 DC2在体外经粒 巨噬细胞集落刺激因子、IL3 和肿瘤坏死因子（TNF ）活化 48 小时后，共刺激分子 CD40、CD80、CD86的表达上调，这些活化的 DC2 可诱导初始 CD4+CD45RA+ T 细胞向 Th2 极化
15、，分泌 IL10、IL4 等细胞因子。我们发现，GCSF体内应用虽然对外周血采集物 T 细胞上 CD28 的表达无影响，却能够下调单核细胞和 B 细胞上 CD80、CD86 的表达2 ；在骨髓则不然，GCSF 可同时下调骨髓 T 细胞上的 CD28 以及单核细胞、B细胞上的 CD80、CD86 表达6 ；可见，共刺激分子信号的减弱是 T 细胞免疫低反应性的重要机制之一。值得注意的是白细胞功能相关抗原1（leucocytefunctionassociated antigen1, LFA1)，它不仅作为共刺激分子增强 T 细胞受体依赖的细胞增殖，而且 LFA1还是初始 T 细胞向外周淋巴组织归巢有关的归巢受体。GCSF 体内应用可使外周血采集物中 T 细胞上的 LFA1基因表达下降 3 倍，由于淋巴细胞归巢的周淋巴器官是其对新抗原致敏的主要场所，并由8归巢受体与对应的配基相互作用而启动3 。因此，供者 T 细胞上LFA1的下调剥夺了供者 T 细胞对宿主抗原的反应能力，减轻了其同种异体反应性。GCSF对细胞因子的调节GCSF可下调 IL1、IL12 、IFN 、IL18 、TNF 以及巨噬细胞趋化蛋白1 （ MIP1）等的分泌，促进IL4、IL10 、TGF 以及血清肝细胞生长因子（ HGF）的产生，其中 IL4和 I
