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1、国 际妇产科学杂志 2011 年 10 月第 38 卷第 5 期 J Int Obstet Gynecol，October 2011，Vol.38，No. 5作者单位 ： 230022 合肥 ， 安徽医科大学第一附属医院妇产科产前诊断中心通信作者 ：丛 林 ，E-mail：综 述 免疫型复发性流产的发病机制与治疗刘长明综述 丛 林审校【摘 要 】 复发性流产 （RSA）的病因复杂 ，目前有近 50%的复发性流产发病机制尚不明确 。 对免疫型复发性流产的研究是近年来自然流产研究的重点 。 免疫型复发性流产的发生与母体系统免疫和蜕膜局部微环境免疫异常有关 ，其中自身免疫型复发性流产主要与抗磷脂抗体
2、 （APLA）阳性有关 ，而同种免疫型复发性流产则与母胎界面多种免疫细胞或细胞因子比例失调有关 。 针对复发性流产有多种治疗方法 ，但治疗效果尚无定论 。【关键词 】 流产 ，习惯性 ； 自身免疫 ； 免疫耐受 ； 淋巴细胞 ； 细胞因子类The Pathogenesis and Treatment Updates of Recurrent Spontaneous Abortion with Immune Type LIU Chang-ming，CONG Lin. Prenatal Diagnosis Center，Department of Obstetrics and Gynecology
3、，the First Affiliated Hospital ofAnhui Medical University，Hefei 230022，ChinaCorresponding author：CONG Lin，E-mail：【Abstract】 The pathogenesis of recurrent spontaneous abortion （RSA）is complex，there are nearly 50% RSA forunexplained reasons. Recurrent spontaneous abortion with immune type is the focus
4、 of spontaneous abortion research inrecent years. The abnormalities of maternal immune system and decidual microenvironment are correlated with RSA ofimmune type. The pathogenesis of autoimmune RSA was mainly associated with anti-phosphlipid antibody （APLA），while that of alloimmune RSA was due to th
5、e imbalance of multi-kinds of immune cells and cytokines. Currently thereare several methods for RSA treatment；none of them was publicly established.【Key words】 Abortion，habitual； Autoimmunity； Immune tolerance； Lymphocytes；Cytokines（J Int Obstet Gynecol， 2011, 38：398-401，406）临床上能确认的妊娠中约有 15%发生自然流产
6、，其中约 1%3%发生在妊娠 20 周前 。 与同一性伴侣连续发生 3 次及以上的自然流产 ， 称为复发性流产 （recurrent spontaneous abortion，RSA）1。 有 RSA病史的女性再流产的可能性大大高于未发生过 RSA的女性 ，有统计显示 ，3 次和 4 次流产之后再发的可能性分别为 30%和 40%，给患者的身心健康带来严重影响 。 近年来 ，关于免疫型 RSA 病因和治疗方面的研究取得较多进展 ，本文就此做一综述 。分 类目前将 RSA 分为两种类型 ：非免疫型 RSA 和免疫型 RSA。 非免疫型 RSA 的病因多已明确 ，主要包括 ：患者生殖道畸形等解剖因
7、素 （5%）、内分泌因素（20%）、感染性因素 （5%）和基因及染色体因素 （5%）等 。 同时 RSA 的发生还与很多高危因素有关 。 研究提示 ，电磁辐射 、精神因素 、有害物质接触史 如环境中烟草摄入 （environmental tobacco smoke，ETS）即被动吸烟 （passive smoking）、高体质量指数 （BMI）及 RSA 家族史等 ， 均是造成 RSA 的高危因素2。Allison 等3报道 ，RSA 现阶段的发病率约为 2%4%，较 1990 年的发病率 （1%2%）有所上升 ，提示这些高危因素可能在 RSA 的发病上起到一定的作用（例如吸烟人群的不断增加和
8、电子设备普及带来的电离辐射的增多 ）。 免疫型 RSA 又可分为自身免疫型 RSA（15%）和同种免疫型 RSA（50%）两大类 。 自身免疫型 RSA 一般由抗磷脂抗体 （APLA）导致 ，其实质应属于抗磷脂抗体综合征 （APS）的范畴 。 在RSA 发病中占最大比例的是同种免疫型 RSA；所谓同种免疫反应 ， 是指同一种属之间针对不同的抗原成分发生的免疫反应 ， 类似于临床上的同种移植排斥反应 ；约 50%找不到明确病因的 RSA 患者属于这个类别 ， 称为原因不明性复发性流产 （unexplainedrecurrent spontaneous abortion，URSA）。 URSA 患
9、者夫妇染色体检查 、解剖学检查 、内分泌因素一般均正常 ，且女方妊娠期无感染性因素等 。发病机制研究进展一 、 自身免疫型 RSA妊娠时母体的高凝状态包括先天性和获得性 2种 ，前者是由于凝血和纤溶有关的基因突变造成 ，如398 国 际妇产科学杂志 2011 年 10 月第 38 卷第 5 期 J Int Obstet Gynecol，October 2011，Vol.38，No. 5凝血因子 突变 、凝血酶原基因突变 、蛋白 C 及蛋白S 缺陷症等 ； 后者主要是 APS 以及各种引起高凝状态的疾病等 。 APLA 是导致获得性血栓前状态 （ac-quired prethrombotic s
10、tate，APTS）的主要原因 。APLA是一组自身免疫性抗体 ，包括狼疮抗凝因子 （LAF）、抗心磷脂抗体 （ACA）、抗磷脂酰丝氨酸抗体 （APSA）等 。 APLA 的作用机制为诱使磷脂成份与 2-糖蛋白 -I（2-GPI）结合 ，暴露抗原位点4。抗体与 2-GPI 结合后 ，损伤血管内皮细胞 ，阻止血管内皮细胞释放花生四烯酸 ， 从而减少前列腺素 I2 （PGI2） 合成 ； 同时APLA 激活血小板 ，促使血小板黏附 、聚集 、与血管内皮细胞黏着 ，释放血栓素 A2（TXA2），使凝血活性升高 ，促使血管内血栓形成 。随着胎盘血管血栓形成的加重 ，子宫胎盘血流异常 ，引起胎盘梗死 、
11、胎盘形成缺陷 、胎盘慢性炎症等 ，最终损伤胎盘功能 ，导致流产 。 Rand 等5研究表明 ，ACA IgG 抗体滴度与胚胎丢失率呈明显正相关 ，可能是 ACA 直接损伤胎盘血管内皮 ，形成血管内血栓 ，干扰钙依赖磷脂结合蛋白 -V（Annexin-V）作用 ，同时 ACA 还可抑制其他抗凝蛋白 （如 2-GPI、抗血栓因子 、蛋白 C、蛋白 S）的作用 ，使胚胎血供不足 ，缺氧损伤 ，导致流产 。二 、 同种免疫型 RSA胎儿的基因组有一半来自父方 ， 携带 1/2 异于母体的组织抗原 ， 编码的抗原成分对母体免疫系统而言是外源性抗原成分 ， 胎儿相对于母体是同种半异体移植物 。 正常妊娠需
12、要母体免疫系统对父方来源的胎儿组织发生免疫识别和产生免疫反应 ， 但这种反应不是杀伤 、排斥反应 ，而是有利于妊娠的 ，实质上是母体建立起的一个对胎儿局部免疫耐受环境 。 母胎界面富集着母方来源的免疫细胞和胎儿来源的绒毛膜外滋养细胞以及其他间质细胞6，母体免疫细胞与胎儿滋养细胞通过细胞表面分子的表达 ，构成细胞间信息网络 ，形成有利于维持正常妊娠的免疫微环境 。 如果免疫微环境失调则会导致 RSA的发生 。1. 人 类 白 细 胞 抗 原 （HLA）与 RSA 由于夫妻间 HLA- 、 类分子相容性增加 ，母体对胎儿半同种抗原的识别和反应降低 ， 无法有效地构筑对胎儿免疫耐受的环境 ，胎儿受到
13、母体的免疫攻击 ，最终可能导致流产 。 同时 ，HLA- 类分子的 DQ 位点也与RSA 的发生有关 。 对文献的回顾发现 ，HLA-DQ 存在与 RSA 有关的多个易感基因点 ，各地区各人种的易感基因位点互不相同7-8。有报道中国人群 RSA 的易感基因为 DQB1*0604，0605，同时单元型 DQA1*01-DQB1*0604，0605 与 RSA 相关 。 虽然易感基因和单元型多样 ，但均与 HLA- 区域中 DQB1 基因的第 2外显子编码的 57 位氨基酸为非天冬氨酸有关 ，当其他不带电荷的氨基酸取代 链的天冬氨酸后 ， 原有的盐桥结构被破坏 ， 影响了 HLA- 类分子 、 链
14、结构的稳定性 ，并影响其与抗原的结合 ，最终导致抗原识别和免疫反应异常 。此外 ，妊娠期滋养细胞膜上缺乏经典的 HLA- 和 类分子表达 ，而存在非经典的 HLA-G。 HLA-G 可以结合细胞表面的抑制性受体 ，使胚胎免受蜕膜中自然杀伤 （NK）细胞和 CD8+T细胞的杀伤作用 。 HLA-G 表达下降将使免疫职能细胞发挥杀伤作用 ，导致流产 。 研究显示 ，母体蜕膜及外周血 HLA-G 水平降低 ， 将导致一系列并发症 ，血清中 HLA-G 表达极度低下 ，常常是 RSA、严重子痫 、胎儿生长受限 （FGR）等的先兆9。2. NK 细 胞 与 RSA 正常妊娠子宫内环境中半数以上的细胞是
15、NK 细胞 子宫 NK（uNK）细胞 。蜕膜上表型为 CD56+CD16-的 NK 细胞具有免疫抑制功能 ：其分泌具有免疫营养作用的细胞因子 ，促进滋养细胞生长和胚胎生长发育 ， 清除异常的胎盘细胞10。母胎界面 CD56+CD16-和 CD56+CD16+的 NK 细胞比例失常将导致 RSA 的发生 。 Wu 等11研究发现 ，蜕膜中 NK 细胞 CD56+CD16-亚群表达占优势与滋养细胞产生的趋化因子 12 （CXCL12） 调节有关 ，CXCL12 调节异常将导致 NK 细胞表型发生改变 ，进而激活免疫杀伤作用 ，使胚胎流产 。 外周血中 NK 细胞的升高对于妊娠是一个不利因素 ，Pa
16、rk 等12的研究显示 ， 外周血中 NK 细胞表型的改变会同时导致蜕膜表面 NK 细胞改变 。Hiby 等13认为 ，胎盘的植入取决于 NK 细胞对滋养层抑制或活化反应的正确平衡 ，uNK 细胞产生的 干扰素 （IFN-）对血管生成和蜕膜完整性是必需的 ， 同时 NK 细胞和 T 细胞能够产生白血病抑制因子 （LIF），在受精卵种植过程中也起到重要作用 。 另有报道细胞表面标记为颗粒溶素（granulysin）阳性的蜕膜 NK 细胞的行为特点是攻击绒毛外滋养细胞 ，诱导其凋亡 ，进而发生 RSA14。3. T 淋 巴 细 胞 与 RSA 中国上海林其德等首次发现与妊娠最为密切的 T 细胞抗原受体 （T cell re-ceptor，TCR） 谱 。 蜕 膜 内 TCR B 链 可 变 区 （BV）2，3，6，7 是与妊娠最为密切的 TCR 家族 ；TCR 5.2家族在流产患者蜕
