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1、1儿童中枢神经系统白血病儿童中枢神经系统白血病儿童中枢神经系统白血病儿童中枢神经系统白血病广东省人民医院儿童血液肿瘤区广东省人民医院儿童血液肿瘤区广东省人民医院儿童血液肿瘤区广东省人民医院儿童血液肿瘤区沈亦逵沈亦逵沈亦逵沈亦逵儿童中枢神经系统白血病（c e ntr a l ner vousl e ukem i a，CNS L）指白血病细胞侵犯髓外浸润到中枢神经系统是白血病的一种常见并发症【发病原因与发病机制】CNS L为白血病细胞侵犯中枢神经系统（CNS）的一种特殊的髓外浸润形式，可能是细胞直接播散或血源转移进入CNS（包括脑膜）引起：脑膜局限性或广泛性浸润，硬脑膜浸润占70%，蛛网膜浸润者5
2、0%；脑实质浸润，可呈结节、肿块、诱发血肿与出血；通过直接浸润破坏或压迫血管及脑神经，主要是视神经、面神经、外展神经等受损；脊髓及外周神经受累。由于血-脑屏障使得多数化疗药物不能在脑脊液中达到有效的浓度，因此，中枢神经系统成为白血病细胞的避难所，成为最终导致治疗失败的重要原因之一。脑脊液常规检查每微升中若发现一个幼稚白血病细胞，相当于脑脊中至少105106个白血病细胞。几乎所有类型的白血病均可发生CNS L，其中急性白血病（包括ALL和AML）是引起CNS L的主要类型；而慢性髓性白血病（CML）发生CNS L的几率较低。儿童AL L的CNS L发病率为26%80%，AML为7%38%，高白细
3、胞急性白血病（100109 / L）者多数发生CNS L，T -细胞ALL发生率也相当高；儿童AL L并发CNS L者远高于成人ALL。尸解发现急性白血病的CNS L明显高于临床诊断（90%），多为无症状的亚临床型。CNS L可发生于白血病的不同时期，大多发生在完全缓解（CR）期，可发生于CR后3个月2年（ALL平均7.5个月），持续完全缓解（CCR）410年仍有发生。少数为首发症即初诊时即有CNS L。有些可多次性作呈慢性CNS L。如不加于治疗，约3个月内患者骨髓复发。【临床表现】颅内压增高：最常见，患者常用无定位体征，表现为头痛、呕吐、恶心（占76%），抽搐、颈项强直、视神经乳头水肿（占
4、40%70%），婴儿头围增大，前囟膨隆，心率慢，呼吸不规则及出现脑剌激征。部分患者出现不同程度精神障碍（嗜睡、谵妄、昏迷等）。脑实质损害：视力障碍、眼底出血、失语、瘫痪、癫痫样发作、共济失调及舞蹈样动作。少数有白质脑病，其临床表现各异视力障碍、语言不清、失语、痉挛、瘫痪及舞蹈样动作。其他少见下丘脑-垂体受累引起内分泌紊乱，出现体重增加、行为障碍、多毛、糖尿病等；小脑也可受累。颅内血管受侵犯破裂而致颅内出血，可引起患者突然死亡。脑神经损害：脑神经受压或浸润，频度顺序为（面神经）、（外展神经）、（动眼神经）、（滑车神经）、（视神经）、（听神经）。出现相应的感觉及运动障碍，甚至视神经萎缩。脊髓白血病
5、：主要表现为神经根及周围神经受累，以及神经根剌激症状为主，躯干及四肢放射性疼痛，感觉障碍如大腿麻木、腰腿痛等。亚临床型：无任何临床症状或临床表现无特异性，仅有脑脊液异常。【实验室检查】脑脊液（CS F）检查：对诊断具有重要价值。90%的CNS L有CS F压力升高（滴速60滴/分）中位压力数为335m m H 2 O（1 m m H 2 O9. 80665Pa）；白细胞计数升高0. 05109 / L；CS F沉淀镜下有形态学可确定的原、幼稚细胞（见图）；蛋白增多（潘氏定性试验阳性或定量0. 45g/L）；乳酸脱氢酶（LDH）、腺苷脱氨酶（ADA）、2 -微球蛋白（2 - MG）、纤维结合蛋白
6、（F N）亦明显升高；ALL患者的T dT阴性；糖含量降低。需要注意的是：穿剌损伤可将外周血中的白血病细胞（原始或幼稚）细胞带入CS F；多种原因剌激下（如病毒感染、鞘注化疗药物等）可使CS F中的淋巴细胞向淋巴母细胞转化，在形态上很难与白血病细胞鉴别；常规化疗后也可使肿瘤细胞形态发生改变，变得更不典型，造成两者辨2认困难。图图图图脑脊液中白血病细胞脑脊液中白血病细胞脑脊液中白血病细胞脑脊液中白血病细胞脑电图：常见弥漫性节律紊乱及非特异性及波，此为脑实质受累的证据。影像学检查：CT及MRI检查一般正常，可发现颅内肿块、结节、血肿或脑膜增厚、脑室扩张等。【诊断标准】国内CNS L的诊断标准（全国
7、小儿血液病学会议，2006年）中枢神经系统白血病的表现：诊断时或治疗过程中CS F中白细胞计数5106 / L（5/ l）。同时在CS F沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼稚细胞。有或无中枢神经系统症状或体征。排除其他原因引起的中枢神经系统病变。国外关于CNS L的诊断：根据CS F和影像学的检查结果分为以下三种情况：CNS - 1：指CS F中未见白血病细胞。CNS - 2：指CS F中白细胞数5个/ l，但可见白血病细胞。CNS - 3：指CS F中白细胞数5个/ l，且存在白血病细胞，或影像学见颅内肿块或脑脊膜大量浸润，或伴有脑神经麻痹。CNS - 2状态与CNS - 1状态具体工作相
8、似的5年无病生存（EF S）率，但CNS - 2状态具有较高的CNS L复发的危险性，因此，对于CF S - 3状态应采用针对CNS L的治疗，而CNS - 2状态如果全身化疗强度足够可不必进行头颅放疗，应适当增加鞘内注射次数。【CNS L防治】CNS L预防：适应证：急性未分型白血病（AUL）；ALL；AML。预防的方法有三种：三联鞘内注射（MT XAr a - CDe x）（见表1）、大剂量MT XCF疗法、放疗。一般在诱导缓解期开始，进行庇护所预防性治疗。一般对于低、中危ALL或WBC50109 / L的T- AL L适用三联鞘注甲氨蝶呤（MT X）、阿糖胞苷（Ar a - C）、地塞米
9、松（De x）加会身化疗；对于HR- ALL、WBC50109 / L的T- ALL需放疗（12Gy）及增加鞘注次数和全身化疗。表1不同年龄三联鞘注剂量（m g）年龄（月）MT X Ar a - C De x12 5. 0m g/3m l 12mg/3m l 2m g1224 7. 5m g/4m l 15mg/4m l 2m g2535 10.0m g/6ml 25mg/4m l 5m g36 12.5m g/8ml 35mg/4m l 5m g3大剂量甲氨蝶呤四氢叶酸钙（H D- MTXH H HCF）疗法：H D - MTXH H H剂量35g/m2（每疗程）：1/6量MT X加10%葡
10、萄糖溶液40ml 30分钟内快速静脉滴入，为突击负荷量；余量MT X加10%葡萄糖溶液20003000ml于1224小时均匀滴入；于突击量MT X静滴后0. 52小时内，鞘注（I T）MT X 12mg/m 2De x 4m g。CF解救：在MT X静滴完后12小时，开始用CF解救，剂量为15mg/m 2次，首次静脉注射，以后口服或肌注，q6h68次。减毒措施：补液、充分水化：用HDMT X当天及后3天需水化治疗，总液量30004000ml / m 2d，其中1/3量为等张含钠液，注意补钾。碱化尿液（P H7）：治疗前后3天口服碳酸氢钠1g，每日3次，并在用HDMT X当天给5%碳酸氢钠5m
11、l / kg静脉滴注。按时用CF解救：有条件者，监测血液MT X浓度，用MT X后48小时，血浓度应小于10- 6 m ol/ L（1 m ol/ L），若10-6 m ol/ L，应增加CF次数，至血药浓度10- 8 m ol/ L（0. 01 m ol/ L）。L- AS P可减轻MT X毒性，因为L- AS P可阻止细胞进入DNA合成阶段，一般用MT X 5g/m 2时，24小时内用L- AS P 1000020000单位/ m 2。CNS L治疗：经CNS L预防性治疗的患者，CNS L发生率为5%10%。发生CNS L后应给予积极治疗并予诱导及巩固、维持治疗，预防继发骨髓复发，可使C
12、NS L的CR率达94%100%。初诊时伴有CNS L的治疗：在进行诱导化疗的同时，三联化疗药物（MT X、Ar a - C、地塞米松）鞘内注射第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘注化疗药23次后CS F转阴。然后在完成强化治疗后（如AL L的诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗后第6个月），作颅脑放疗18Gy，放疗后不能再作HD- MT XCF治疗，但三联鞘注必须每8周1次，直至终止治疗。CR后CNS L复发的治疗：按国内小儿ALL与AML诊疗建议方案，也可采用上述初诊时伴CNS L的治疗方法，但在完成三联鞘注第5次后，必须作全身强化治疗，以免由CNS L引发骨髓复
13、发，并继续完成共8次鞘注化疗。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后，三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。CNS L常用的治疗方法：鞘注化疗：对蛛网膜表层白血病细胞杀伤力大，对大脑半球深部的血管周围的蛛网膜（脑白质）疗效差。注射用法及剂量：MT X：药量依年齿而不同（见表1）直至CS F正常，维持治疗期间每8周1次，持续至全身化疗结束。Ar a - C每次3050mg/m 2。使用方法与MT X不同，主要用于AML、高危型ALL、对MT X过敏或发生蛛网炎者。联合用药：三联鞘注MT XA r a - CDe x具有协同作用，后者可减少副作用，目前常规用于ALL；Ar a - CDe x用于AML。其
14、他：三尖杉酯碱（Ha r）或高三尖杉酯碱（H har）：每次0. 30. 5m g，每周2次，至CS F正常后每46周1次维持，对AML疗效优于AL L。CT X0. 1m g/kg次或L- AS P 150U/ kg次，脑室给药优于鞘注。放射治疗：确诊CNS L后，白血病细胞多产生耐药，以放疗为佳，且对脑实质浸润者疗效佳。包括全颅和全脊髓放疗。放疗剂量：2岁18Gy，12岁Gy，分1015次于3周内完成；1岁尽量不作放疗。若已用HD- MT X者为12Gy。鞘内注射用药放射治疗：鞘内注射至CS F正常后即予放射治疗，3周内完成，继续维持鞘注每46周1次至全身化疗结束。H D - MTXH H
15、 H冲击治疗：方法及用量与CNS L预防相同，多与三联鞘注一起应用。H D - AH H H r a-C疗法：对CNS L也有预防和治疗作用。HD- Ar a - C 12 g/m 2次时，血药4浓度可达20100 m ol/ L以上，此为渗透浓度可扩散到细胞内，并能透过血脑屏障进入CS F中Ar a - C浓度可达血浆浓度的40%左右，可杀灭CS F中白血病细胞，可用于CNS L的防治。CNS L各种治疗方案的不良反应神经系统毒性：鞘内注射：最常见的不良反应是引起急性蛛网膜炎多发生于鞘内注射后12小时内，表现为头痛、项背痛、恶心呕吐、发热、头晕等颅内压升高和脑膜剌激症状，15天自行缓解。极少
16、数严重化学性蛛网膜炎，需要脱水（甘露醇、速尿、地塞米松等）治疗，多数为亚临床型，仅有CS F压力增高，蛋白增加、粒细胞半数升高。发生率为5%40%。罕见对鞘注药物有超敏反应，出现休克、呼吸心跳骤停等危重情况。部分患者鞘内注射后不久出现短时的下肢麻木、注射部位疼痛或腰肌强直等。腰穿本身可引起蛛网膜下血肿、小脑疝、颞叶疝等。脊髓损伤（广泛脱髓鞘改变）；MT X、Ar a - C或联合使用，鞘注3次以上发病，呈上行性急性或亚急性四肢麻痹，出现症状时间MT X为648小时，A r a - C为2周至46个月。加用A r a - C增加坏死性白质脑病和上行性瘫痪等慢性毒性发生率。MT X与Ar a - C在体外不能混合一起配制。放射治疗：轻中度急性反应：恶心、呕吐、头痛、头晕
