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1、LOGO 儿童难治性血细胞减少的诊断与鉴别诊断 中国医学科学院血液病医院 儿童血液病诊疗中心 竺 晓 凡 LOGO 成人MDS已有一整套得到国际血液学界认同的诊断分型 预后和疗效判断标准 但儿童与 MDS的生物学特点和分类不同 这些成人MDS标准并非适用于儿童MDS 骨髓增生异常综合征 myelodysplastic syndromes MDS 是一组起 源于造血干细胞的获得性克隆性疾患 其特征性病理生理改变是克隆 性造血干 祖细胞发育异常 无效造血以及恶性转化危险性增高 基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血中 三系血细胞减少 以及转变为急性髓系白血病 AML 的危险性高
2、 MDS的定义 LOGO MDS MPD特征 MDS MPD 克隆性造血干 组细胞发育异常 无效造血 骨髓造血细胞发育 异常的形态学表现 外周血细胞减少 转变为AML的危 险增高 病理生理学改变临床特征 LOGO 成人MDS的分类 FAB亚型WHO亚型骨髓原始细 周血原始细胞 周血单核细胞 1000 ml RARA 5 1 RASRAS 5 1 RA伴多系 病态造血 5 1 5q 综合征 5 1 RAEBRAEB 5 20 5 MDS不能分类 1 20 5 CMML CMML 1 20 1 20 RAEB TAML 21 30 LOGO 国际预后积分系统 IPSS 积分值 00 511 52
3、骨髓原始细胞 5 5 10 11 20 21 30 染色体核型好 正常 y 5q 20q 中间 其他异常 预后不佳 复杂 染色体7 细胞减少 累及系列0 12 3 血细胞减少 Hb 100g L 中性粒细胞 1500 ml Pt70岁人群 22 8 105 德国 0 5 4 0 107 英格兰北方 0 53 106 丹麦为 4 0 106 加拿大 2 5 106 原因不祥1 3病例继发于先天性 遗传性疾病 如Down综合征 Fanconi贫血 NF1 精神发育不全 指发育不全等 分类系统相对完善尚不完善 疾病谱5q 综合征多见5q 综合征少 RAS罕见 半数为JMML 预后与转归病程进展相对缓
4、慢RA RAEB 有更高的单体 7的发生率 个别自发缓解 德国dtisseldorf城区的数据 LOGO WHO 2019分型 儿童MDS MPD v I I 骨髓增生异常骨髓增生异常 骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病 幼年型粒单核细胞白血病 JMML 慢性粒单核细胞白血病 CMML 仅有继发性 BCR ABL 慢性髓系白血病 Ph CML vvII DownII Down综合征 综合征 DSDS 疾病 疾病 短暂性异常髓系生成 TAM Down综合征白血病 vvIII III 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 难治性血细胞减少 RC PB原始粒细胞 2 BM原始粒细胞 5 难治性贫血伴原始细
5、胞增多 RAEB PB原始粒细胞2 19 或BM原始 粒细胞5 19 转化中RAEB RAEB T 外周血或骨髓原始粒细胞20 30 LOGO WHO 2019分型 儿童MDS MPD v I I 骨髓增生异常骨髓增生异常 骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病 幼年型粒单核细胞白血病 JMML 慢性粒单核细胞白血病 CMML 仅有继发性 BCR ABL 慢性髓系白血病 Ph CML vvII DownII Down综合征 综合征 DSDS 疾病 疾病 短暂性异常髓系生成 TAM Down综合征白血病 vvIII III 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少
6、提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少 RCCRCC 诊断标准为持续血细胞 诊断标准为持续血细胞 减少 外周血原始细胞减少 外周血原始细胞 2 2 骨髓原始细胞 骨髓原始细胞 5 30 比例过高 LOGO CCC分类法 病因学分型病因学分型 特发性 综合征相关性 治疗相关性 细胞学分型细胞学分型 难治性血细胞减少不伴明显增生异常 RC 难治性血细胞减少伴增生异常 RCD 一系或多系增生异常 难治性血细胞减少伴环状铁幼粒细胞增多 RCRS 1 外周血中一系或多系血细胞减少 无原粒细胞 2 骨髓中原粒细胞 5 3 环状铁粒幼细胞 15 上述三型中任何一型伴原始细胞增多 5 30 即RCEB R
7、CDEB RCRSEB 细胞遗传学分型细胞遗传学分型 细胞遗传学异常 细胞遗传学正常 细胞遗传学不清 细胞遗传学待定 J Pediatric Hematology Oncology 2019 24 596 LOGO CCC分类法的点评 优点 优点 1 几乎所有可疑MDS均可用此分型 2 描述性 3 用 血细胞减少 取代 贫血 这一名词 4 将治疗相关性和综合征相关性单列 5 诊断时考虑到了发育异常和细胞遗传学改变 缺点 缺点 1 诊断标准不严格 容易误诊 2 对MDS与再障 AML无鉴别诊断价值 3 白血病诊断需原始细胞 30 比例过高 4 未包括MPD LOGO 儿童MDS最低诊断标准 WH
8、O2019 至少满足以下至少满足以下2 2点 点 v 持续不能解释的血细胞减少 中性粒细胞减少 血小板减少或贫血 v 形态学上至少存在2系骨髓增生异常 v 造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常 v 幼稚细胞增高 5 Hasle et al Leukemia 2019 17 277 282 LOGO 儿童MDS诊断 v 病史 白血病或遗传性疾病家族史 细胞毒性药物用药史 v 体格检查 是否存在先天性发育异常 如 Fanconi贫血 Shwachman综合征 Down综合征 神经纤维瘤病 v 实验室检查 血片 血常规及分类 注意单核细胞绝对值 HbF 输血前 病毒学检查尤其 CMV 和 EBV
9、骨髓 形态学 包括铁染色 细胞遗传学 细胞培养 幼稚细胞异常 定位 ALIPs 和网硬蛋白 v 体外培养对GM CSF高度敏感的提示JMML LOGO RCC外周血涂片特征 v AA与RCC相比血小板计数较少 单核细胞计数较少 淋巴细胞比 例增高 而原始细胞 低色素红细胞 过分叶及长的连丝 少颗粒 环状核及假P H Dohlex小体 小巨核及巨核细胞碎片只见于 RCC v MCV和血红蛋白F增高 典型的表现为巨红细胞 在一些先天骨 髓衰竭性疾病及获得性AA的早期及免疫抑制治疗反应时也可见到 v 外周血涂片见到幼稚细胞即可被认为是RCC或AML LOGO RCC骨髓涂片特征 v 红系病态造血 巨
10、幼样变 多核 核出芽 核间桥 核碎裂 异常分 裂像 胞浆颗粒 或空泡 巨红细胞 v 巨核系病态造血 常减少或缺如 淋巴样小巨核 单元核小巨核 多 元核巨核细胞 未见巨核细胞并不能除外RCC v 粒系病态造血 胞浆少颗粒或无颗粒 假P H畸形 胞浆空泡 粒细 胞核异常 低分叶 巨杆状核 核浆发育不平衡 v 强调一系病态造血需大于10 或有两系有病态造血即可诊断 LOGO Bone marrow slides LOGO LOGO LOGO Bone marrow slides LOGO 双核粒 LOGO 颗粒减少或消失 LOGO LOGO Bone marrow slides LOGO Bone
11、marrow slides LOGO Bone marrow slides LOGO RCC病理学特征 1 v 75 的患者表现为低增生 其程度低于年龄相应值的 5 10 v 红系 20个幼红细胞组成造血岛 原红细胞数量增加伴成熟障碍 分裂像增加 v 粒系没有最低诊断标准 粒系细胞散分布 粒系主要表现为幼稚细 胞成熟减少 AILPs v 巨核系可见小巨核细胞 免疫组化CD41 CD61染色具有鉴别意 义 其他的病态造血包括巨核细胞大小不一 核呈分散状或低分叶 v 未见巨核细胞并不能除外RCC 多张切片及结合免疫组化可提高 对淋巴样小巨核的识别 如诊断困难 推荐至少间隔两周后再行活 检 LOGO
12、 RCC病理学特征 2 v 网状纤维染色阳性 红系前体细胞PAS 或POX缺陷 单核细胞 比例增高 通过NSE及SE染色 往往提示MDS v CD34 117 68 MPO及溶菌酶免疫组化有助于鉴别原始细胞的 比例 CD34 细胞在AA数量很少 但在低增生MDS往往正常或增高 v 骨髓切片如同时具有下列表现考虑MDS 水肿 微血管形成 肥大细 胞增加 巨噬细胞吞噬细胞碎片增加 淋巴细胞增多及淋巴滤泡 LOGO RCC的分子生物学特征 v 目前认为 7 7q 复杂核型是能够确诊RCC的细胞遗传学异常 但 对于 8有争议 v 既往报道30 的RCC存在 7 可能因为形态难以诊断MDS 以遗 传学异
13、常为主要标准 造成比例增高偏倚 v 欧洲儿童MDS协作组前瞻性研究结果半数RCC为正常核型 其他按 出现的频率依次为 7 8 及其他异常 5q 罕见 v TET2体细胞突变在20 25 MDS中存在 能使突变的干细胞获得 克隆优势 8 MLL扩增 基因易位产生的融合蛋白MLL CBP AML FOG2 NUP98 TOP1 EV1等异常在儿童均罕见 RAS突变在少量RCC中发现 v 利用骨髓切片免疫组化染色的方法检测到P53在RCC的显著过表达 而在AA无此种改变 v 免疫组化染色发现RCC幼红细胞所含HbF量显著增加 而成熟红细 胞所含的HbF量无增高 提示存在着红细胞的成熟障碍凋亡增加 L
14、OGO MDS鉴别诊断 vv HHV 6HHV 6感染感染 可能引起儿童可逆的骨髓增生异常 vv 低原始细胞低原始细胞AMLAML AML LBCAML LBC v 先天性造血衰竭 部分疾病能在分子生物学水平确诊 如FA通过检测 染色体断裂试验 G2细胞周期阻滞 Western blot及突变分析对 于初治的RCC是必须的 无克隆性标记的已诊断RCC一部分可能是一 种目前尚未诊断的先天性骨髓衰竭性疾病 例如组成性TERC及 TERT基因突变在少数成人骨髓衰竭疾病中检测到 并且这部分患者 没有DC的体征 儿童的FA往往具有骨髓低增生及病态造血等特征应 予以鉴别 v PNH 不伴溶血和血栓表现的P
15、NH克隆 但PNH在儿童罕见 在儿 童及成人均应检测GPI锚蛋白以除外AA PNH LOGO MDS 的治疗策略 v 支持治疗 v 刺激正常残留的造血祖细胞 v 消除异常克隆 恢复正常造血 LOGO 儿童MDS治疗 1 支持治疗支持治疗 vv MDS RCMDS RC患儿无单体7及复杂核型 不依赖输血 无严重中性粒细胞 减少 应持观望态度 每年需行骨髓检查 以确定是否进展 强烈化疗强烈化疗 用于进展的MDS CR 60 OS 30 免疫抑制治疗 v 12例MDS RC儿童应用ATG 5例有部分反应 4例完全反应大于1年 v HD MP也有报道获得成功 LOGO 儿童MDS治疗 2 HSCTHS
16、CT v 同胞和无关供者移植5年EFS分别为60 40 v HSCT后复发多在治疗12个月后 5年复发率30 v 同胞和无关供者移植相关死亡率分别为15 25 12岁者移植相关死亡率增加 v EWOG MDS98认为移植前的强化疗不能提高存活率 HSCT后存活率50 与移植时幼稚细胞数无关 v 最近的研究表明RAEB RAEBT移植后有较高的复发率 而RA者 原始细胞 5 的未经过化疗的移植疗效好 LOGO 儿童MDS治疗 3 v 表现为成人型的MDS应进行与成人治疗方案相同的治疗 v MDS AML诱导成功率和总的疗效与原发AML者相似 v RA RAEB的诱导治疗成功率低 v MDS JMML中单体7对预后无影响 LOGO 儿童MDS预后 v 儿童MDS临床过程差异较大 总体预后不良 v 约有30 的患儿病程进展迅速 在1年内死亡 v 某些患儿病程较长 甚至病情有自发性改善 v OS EFS低 主要是诱导期治疗失败和死亡 v 儿童在疾病进展前行干细胞移植可能取得更好的存活率 v 35 的 MDS可获得缓解 3年EFS分别为15 35 v RAEB和 RAEB t 采用AML BFM
